imatinib Dotaz Zobrazit nápovědu
- MeSH
- bcr-abl fúzní proteiny analýza MeSH
- chronická myeloidní leukemie farmakoterapie MeSH
- filadelfský chromozom MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- imatinib mesylát MeSH
- lidé MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí využití MeSH
- tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Chronická myeloidní leukémie je myeloproliferativní onemocnění charakterizované přítomností abnormálního fúzního genu BCR-ABL, který kóduje konstitutivně aktivní Bcr-Abl tyrozinovou kinázu. Aktivita této kinázy je nezbytná a dostačující k buněčné transformaci, a proto je ideálním cílem farmakoterapie. Imatinib mesylát (Glivec®), specifický inhibitor Bcr-Abl kinázy, se stal pro vysokou účinnost a nízkou toxicitu lékem první volby u nemocných s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií. Jedním z problémů terapie imatinibem je vznik rezistence. Mechanizmy vzniku rezistence na imatinib lze rozdělit do dvou základních skupin – závislé a nezávislé na Bcr-Abl kináze. V první skupině imatinib vůbec nebo nedostatečně inhibuje Bcr-Abl kinázu. Na molekulární úrovni jsou nejčastějšími příčinami tohoto typu rezistence amplifikace BCR-ABL genu, zvýšená exprese Bcr-Abl proteinu, či mutace v Abl kinázové doméně. Do první skupiny příčin rezistence patří abnormální exprese proteinových pump či alfa-1-kyselého glykoproteinu, které zabrání molekule imatinibu v přístupu k Bcr-Abl proteinu. U druhého typu rezistence je Bcr- Abl sice inhibována imatinibem, ale aktivovány jsou jiné signální molekuly udržující nádorový charakter buňky (např. jiné onkogenní kinázy). K rozlišení mechanizmu rezistence u pacienta lze kromě standardního cytogenetického vyšetření využít stanovení fosforylace specifického substrátu Bcr-Abl a/nebo mutační analýzu Abl kinázové domény na úrovni transkriptu. Výsledek těchto vyšetření může přispět k rozhodování o léčbě nemocného.
Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative disorder characterized by an abnormal fusion gene BCRABL. BCR-ABL encodes a constitutively active Bcr-Abl tyrosine kinase, which is required and sufficient for cellular transformation. Bcr-Abl is, therefore, an ideal target for pharmacotherapy. Imatinib Mesylate (Glivec®) is a specific inhibitor of Bcr-Abl kinase. Imatinib shows high efficiency and low toxicity in treatment of CML patients. The main problem of imatinib treatment is the development of resistance. The mechanisms of resistance can be divided into two groups. The first group is characterized by reactivation of Bcr-Abl kinase in spite of continual imatinib presence. This can be caused by BCR-ABL amplification, overexpression or mutation in Abl kinase domain. Imatinib might not even reach the target Bcr-Abl protein (possible causes: drug efflux or imatinib binding to alpha1-acid glycoprotein). In the second group of resistance mechanisms, the Bcr-Abl kinase is inhibited but the resistance is maintained by other signal transducers (e.g. Src kinases). Standard cytogenetics as well as assay evaluating the phosphorylation status of Bcr-Abl substrate and/or sequencing of Abl kinase transcript can be used to test the mechanism of resistance. Treatment of patients can be re-evaluated on the basis of the status of IM resistance.
- Klíčová slova
- Glivec,
- MeSH
- bcr-abl fúzní proteiny fyziologie účinky léků MeSH
- chemorezistence MeSH
- chronická myeloidní leukemie enzymologie genetika terapie MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- lidé MeSH
- myeloidní progenitorové buňky účinky léků MeSH
- piperaziny terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny terapeutické užití MeSH
- techniky in vitro MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Zavedení imatinibu do terapie chronické myeloidní leukemie představuje revoluci v léčbě tohoto onemocnění. Spolu s výbornými výsledky, které jsou jím dosahovány, se však do popředí zájmu dostává problematika rezistence na imatinib, zodpovědná za významnou část terapeutických selhání. Autoři si v následujícím sdělení všímají vztahů mezi poznanými fakty o mechanismu účinku léku, jeho farmakokinetice a farmakodynamice a dosaženými léčebnými výsledky ve škále od molekulárně biologického efektu na redukci BCR-ABL transkriptů až po data o celkovém přežití pacientů. Současně jsou shrnuta data o nejčastějších mechanismech rezistence na imatinib, zejména o mutacích v kinázové doméně BCR-ABL, a probrány možnosti terapeutického zvládnutí tohoto problému. Kromě navýšení dávky imatinibu jsou především představeny a diskutovány nové slibné léky, zejména dasatinib a nilotinib.
The introduction of imatinib into the treatment of chronic myeloid leukemia represents a revolutionary therapeutic approach. Together with its excellent results, the issue of imatinib resistance – the significant cause of therapeutic failure – has emerged. The authors pay attention to the relation of the mechanism of action, pharmacokinetics and pharmacodynamics to the imatinib treatment results in the scale ranging from the BCR-ABL transcript reduction to the overall survival. In addition, the most frequent mechanisms of imatinib resistance, particularly the data about the BCR-ABL kinase domain mutations are summarized and the possibilities of the management of this problem are discussed. Besides the dose escalation of imatinib the new promising agents, particularly dasatinib and nilotinib are presented and discussed.
- Klíčová slova
- Anagrelid,
- MeSH
- blastická krize farmakoterapie MeSH
- chinazoliny aplikace a dávkování MeSH
- chronická myeloidní leukemie farmakoterapie MeSH
- fibrinolytika aplikace a dávkování MeSH
- imatinib mesylát MeSH
- lidé MeSH
- tyrosinkinasy aplikace a dávkování MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Pět žen a jeden muž ve věku 44 až 70 let s relabující nebo refrakterní Ph pozitivní ALL bylo léčenov rámci multicentrické studie rozšířené dostupnosti CZSTI5710114 imatinibem (Glivec®, STI 571)v dávce 600 mg denně. U 3 nemocných byla dosažena kompletní a u 2 parciální hematologická odpověďs mediánem trvání 157 dní. U čtyř z pěti nemocných, kteří zemřeli, byl příčinou úmrtí relaps onemocněnípřes pokračující léčbu imatinibem. Nemocný léčený pro relaps po alogenní transplantaci krvetvornýchbuněk, dosáhl molekulárně genetické remise. Stejnou dávkou imatinibu bylo léčeno také 18mužů a 14 žen ve věku od 18 do 72 let v akcelerované fázi CML. Nemocní byli sledováni v mediánu 454dní (41–597). Hematologická odpověď (kompletní u 11 (34 %) a parciální u 18 (56 %) nemocných) byladocílena v mediánu 28 dní. U 3 (9 %) nemocných byl dosažen pouze návrat chronické fáze onemocnění.23 nemocných bylo hodnoceno z hlediska cytogenetické odpovědi – 13 (57 %) z nich dosáhlo velkou (ztoho 8 kompletní) odpověď. Imatinib v dávce 600 mg vedl u tří čtvrtin nemocných k hematologickétoxicitě 3. až 4. stupně podle škály NCI/NIH, pro kterou musela být léčba u 19 nemocných přerušenaa u 18 nemocných musela být dávka imatinibu snížena. Nehematologická toxicita nebyla závažnáa dobře reagovala na symptomatickou léčbu. K progresi došlo u 9 (28 %) nemocných a v průběhusledování zemřelo 10 (31 %) nemocných. Provedená statistická analýza potvrdila, že pravděpodobnostdosažení hematologické remise a současně riziko progrese onemocnění ovlivňují parametry souvisejícís velikostí nádorové masy při zahájení léčby – počet leukocytů, splenomegalie a přítomnost blastův periferní krvi. Pravděpodobnost dosažení významné cytogenetické odpovědi byla signifikantně vyššíu mladších nemocných s kratším trváním CML a s nižším vstupním počtem trombocytů. Dosaženíhematologické a cytogenetické odpovědi významně ovlivnilo pravděpodobnost přežití nemocných.Imatinib je v současnosti nejúčinnějším lékem pro konzervativní léčbu nemocných s CML. Naše zkušenostipotvrzují jeho vysokou účinnost i u nemocných v akcelerované fázi CML, přičemž účinnost léčbyse zvyšuje s kratším trváním a menší pokročilostí onemocnění.
Five women and one man at age of 44 to 70 with relapsed or refractory Ph-positive ALL were treatedwithin multicentre study of extended access CZSTI5710114 with imatinib (Glivec®, STI 571) at the dose600mg daily. 3 patients achieved complete and 2 partial haematologic response with median durationof 157 days. The death was caused by relapse of disease despite continuing treatment with imatinib infour of five patients who died. The patient who was treated because of relapse after allogeneic stem celltransplantation achieved molecular genetic remission. In addition, 18 men and 14 women with acceleratedphase of CML at age 18 to 72 years were treated with the same dose of imatinib. Patients werefollowed-up for 454 days in median (41–597). Haematologic response (complete in 11 (34 %) and partialin 18 (56 %) patients) was achieved in median of 28 days. In 3 (9 %) patients reinstitution of chronicphase of disease was achieved only. 23 patients were assessed for cytogenetic response – 13 (57 %)achieved major (8 of them complete) response. Imatinib at dose of 600 mg daily has lead to hematologictoxicity of 3rd and 4th grade according NCI/NIH scale in three quarters of patients that causedinterruption of therapy in 19 and reduction of dose in 18 patients. Non-haematologic toxicity was notserious and was easily managed with symptomatic therapy. Progression occurred in 9 (28 %) patientsand 10 (31 %) patients died during the follow-up. The statistic analysis has confirmed that the probability of achievement of haematologic remission together with the risk of disease progression couldbe connected with parameters associated with tumour load at the beginning of treatment – WBC,splenomegaly and presence of blasts in peripheral blood. The probability of achievement of significantcytogenetic response was significantly higher in younger patients with shorter duration of CML andwith lower initial platelet count. The probability of overall survival of patients was significantlyinfluenced by the achievement of hematologic and cytogenetic remission. At present time, imatinibrepresents the most powerful drug for conservative therapy of CML. Our experience confirms its highresponse rate also in patients with accelerated phase of CML. Efficacy of imatinib treatment has beenincreased with shorter duration and less advanced disease.
- Klíčová slova
- GLIVEO,
- MeSH
- akutní lymfatická leukemie diagnóza farmakoterapie MeSH
- bcr-abl fúzní proteiny MeSH
- chronická myeloidní leukemie diagnóza farmakoterapie MeSH
- dospělí MeSH
- filadelfský chromozom MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky MeSH
- senioři MeSH
- tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory farmakologie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- multicentrická studie MeSH
- přehledy MeSH
- srovnávací studie MeSH
Mezi nové přístupy k protinádorové léčbě patří cílová inhibice signální transdukce. V práci jsou shrnuty aktuální informace o imatinibu (Glivec) účinného inhibitoru proteinových kináz bcr-abl, c-kit a receptorové kinázy destičkového růstového faktoru. Inhibice tyrozinkinázy bcr-abl umožnila použít imatinib k vysoce účinné léčbě chronické myeloidní leukémie. Inhibicí c-kit receptoru se vysvětluje účinek imatinibu u metastazujícího gastrointestinálního stromálního nádoru. Dalším terapeutickým cílem je tyrozinkináza receptoru pro destičkový růstový faktor (PFGFR), která je exprimována u různých nádorů, zejména u dermatofibrosarcoma protuberans. Objev nového fúzního genu u hypereosinofilního syndromu (FIPILI-PDGFRA, jehož produktem je imatinib senzitivní protein kináza) umožnil použít imatinib i k léčbě tohoto onemocnění. Jsou zmíněny možné kombinace imatinibu s konvenční chemoterapií i s jinými inhibitory transdukční kaskády.
Among novel promising approaches to anticancer therapy belongs the targeting inhibition of signal transduction. This review outlines present-day experienceswith imatinib (Glivec), a potent inhibitor of the tyrosine kinases bcr-abl, c-kit and platelet-derived growth factor receptor kinase. Due to inhibition of bcr-abl tyroxine kinase, imatinib has rapidly become the standard therapy for chronic myelocytic leukemia; inhibition of c-kit receptor explains its effectivity in the treatment of patients with gastrointestinal stromal tumors. Another known target of imatinib is tyrosine kinase of PDGFR, which is activated in numerous malignancies, particularly in dermatofibrosarcoma protuberans. Discovery of the novel fusion gene in hypereosinophilic syndrome (FIPILI-PFGFRA, whose product is an imatinib sensitive protein kinase) permitted to treat successfully this event. Possible combination of imatinib with conventional chemotherapeutic drugs and other key signal transduction inhibitors are mentioned.
Imatinib, malá molekula, která blokuje tyrozinkinázy (c-kit, bcr-abl), prokázal svoji výraznou účinnost v léčbě pokročilého gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST) v celé řadě klinických studií. Pacienti mají významný přínos z paliativní terapie, jejich doba přežití je několikanásobně delší oproti éře před zařazením tohoto preparátu. V terapii pokročilých GIST lze zcela oprávněně používat pro časová období označení „léta před zavedením imatinibu“ a „léta po zavedení imatinibu“.
Imatinib, a small molecule that blocks tyrosine kinases (c-kit, bcr-abi), has demonstrated its high efficacy in the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) in a whole number of clinical trials. Patienjjts benefit significantly from palliative therapy and their overall survival is several fold longer compared to the era before this preparation. Thus, in the treatment of advanced GIST, we may justifiably speak of the "years before imatinib" and the "years after imatinib".
- Klíčová slova
- GIST typu GIANT,
- MeSH
- biologická terapie MeSH
- Carneyův komplex MeSH
- cystadenom MeSH
- endosonografie MeSH
- gastrektomie MeSH
- gastrointestinální stromální tumory diagnóza farmakoterapie chirurgie MeSH
- gastroskopie MeSH
- histologie MeSH
- imunohistochemie MeSH
- indukce remise MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- leiomyosarkom MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů MeSH
- mladiství MeSH
- multimodální zobrazování MeSH
- mutace MeSH
- nádorové biomarkery MeSH
- nádory jater * diagnóza terapie MeSH
- nádory žaludku * MeSH
- paliativní péče MeSH
- přežití MeSH
- protoonkogenní proteiny c-kit * MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- rozvrh dávkování léků MeSH
- skupina kinas odvozených od src-genu * antagonisté a inhibitory MeSH
- staging nádorů MeSH
- statistika jako téma MeSH
- výsledek terapie MeSH
- výsledky a postupy - zhodnocení (zdravotní péče) MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Imatinib je indikován k léčbě pacientů s Philadelphia chromosom – Ph (nebo bcr/abl) pozitivní chronickou myeloidní leukemií (CML) v první linii, s Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), gastrointestinálním stromálním tumorem, chronickou eosinofilní leukemií, resp. hypereosinofilním syndromem a systémovou mastocytózous pozitivitou FIP1L1/PDGFR-a nebo ETV6/PDGFR-b.
- Klíčová slova
- studie IRIS,
- MeSH
- akutní lymfatická leukemie farmakoterapie MeSH
- analýza přežití MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie MeSH
- gastrointestinální stromální tumory farmakoterapie MeSH
- hypereozinofilní syndrom farmakoterapie MeSH
- imatinib mesylát * aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- inhibitory proteinkinas farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- léková rezistence MeSH
- lidé MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
- systémová mastocytóza farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
