Achieving fast immunosuppression blood exposure after kidney transplantation is key to abrogating both preformed and de novo anti-donor humoral and cellular alloresponses. However, while tacrolimus (TAC) is the cornerstone immunosuppressant inhibiting adaptive alloimmunity, its blood exposure is directly impacted by different single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in CYP3A TAC-metabolizing enzymes. Here, we investigated how functional TAC-CYP3A genetic variants (CYP3A4*22/CYP3A5*3) influence the main baseline clinical and immunological risk factors of biopsy-proven acute rejection (BPAR) by means of preformed donor-specific antibodies (DSAs) and donor-specific alloreactive T cells (DSTs) in a large European cohort of 447 kidney transplants receiving TAC-based immunosuppression. A total of 70 (15.7%) patients developed BPAR. Preformed DSAs and DSTs were observed in 12 (2.7%) and 227 (50.8%) patients, respectively. According to the different CYP3A4*22 and CYP3A5*3 functional allele variants, we found 4 differential new clusters impacting fasting TAC exposure after transplantation; 7 (1.6%) were classified as high metabolizers 1 (HM1), 71 (15.9%) as HM2, 324 (72.5%) as intermediate (IM), and 45 (10.1%) as poor metabolizers (PM1). HM1/2 showed significantly lower TAC trough levels and higher dose requirements than IM and PM (p < 0.001) and more frequently showed TAC underexposure (<5 ng/ml). Multivariate Cox regression analyses revealed that CYP3A HM1 and IM pharmacogenetic phenotypes (hazard ratio (HR) 12.566, 95% CI 1.99-79.36, p = 0.007, and HR 4.532, 95% CI 1.10-18.60, p = 0.036, respectively), preformed DSTs (HR 3.482, 95% CI 1.99-6.08, p < 0.001), DSAs (HR 4.421, 95% CI 1.63-11.98, p = 0.003), and delayed graft function (DGF) (HR 2.023, 95% CI 1.22-3.36, p = 0.006) independently predicted BPAR. Notably, a significant interaction between T-cell depletion and TAC underexposure was observed, showing a reduction of the BPAR risk (HR 0.264, 95% CI 0.08-0.92, p = 0.037). Such variables except for DSAs displayed a higher predictive risk for the development of T cell-mediated rejection (TCMR). Refinement of pretransplant monitoring by incorporating TAC CYP3A SNPs with preformed DSAs as well as DSTs may improve current rejection-risk stratification and help induction treatment decision-making.

• MeSH
• cytochrom P-450 CYP3A * genetika   imunologie   metabolismus   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• lidé MeSH
• paměťové B-buňky * imunologie   MeSH
• T-lymfocyty * imunologie   MeSH
• takrolimus * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• transplantace ledvin * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Základní stavební kameny imunosupresivních schémat po transplantaci ledviny, takrolimus a cyklosporin A, se vyznačují úzkým terapeuťickým oknem a významnými interindividuálními rozdíly v biologické dostupnosti. Především v časném období po transplantaci ledviny jsou tyto vlastnosti spojené s rizikem vzniku akutní rejekce při nedostatečné imunosupresi nebo naopak s projevy toxicity při neúměrně vysokých hladinách. Biologickou dostupnost imunosupresiv determinuje zejména činnost enzymatického systému cytochromu P450 a membránového transportéru glykoproteinu P Molekulárně biologickým podkladem variability v aktivitě těchto proteinů jsou jednonukleotidové polymorfizmy kódujících genů. Identifikace těchto jednonukleotidových polymorfizmů se stanovením příslušných fenotypů může pomoci individualizovat imunosupresivní terapii. Dosud provedené studie ukázaly, že genetické varianty cytochromu CYP3A5 přesvědčivě odhalí nemocné, kteří budou mít problémy s dosažením účinných údolních hladin takrolimu a podobně i sirolimu. V případě cyklosporinu A žádné přesvědčivé asociace nalezeny nebyly, což může souviset se známými slabinami měření jeho C˳ hladiny. Znalost příslušných variant genů ovlivňujících biologickou dostupnost imunosupresiv ještě v době, kdy nemocný čeká na transplantaci ledviny, pravděpodobně umožní v budoucnu přizpůsobit imunosupresivní režim potřebám jednotlivých nemocných. Tento přistup muže dále snížit výskyt akutních rejekcí, zlepšit kvalitu života a konečně i vést k ekonomickým úsporám po transplantaci ledviny.

Tacrolimus and cyclosporine A have been suggested to be a cornerstone of recent immunosuppression in kidney transplant recipien ts. These agents have narrow therapeutic window and are characterized by remarkable inter- individual variation in the daily drug exposure. Especially in the early time after transplantation these characteristics are associated with the risk of acute reject ion by insufficient immunosuppression or, on the other hand, with manifestation of toxicity in a case of concentrations beyond therapeutic range. Bioavailability of immunosuppressant is determined particularly by enzymatic activity of cytochromes and by function of membrane transporter P- glykoprotein. The variability of this proteins activity has a molecular basis determ ined by single nucleotide polymorphisms in coding genes. Identification of these single nucleotide polymorphisms with assessment of relevant phenotypes thus might help to individualize immunosuppressive therapy. The performed clinical studies have shown the specific genetic variations of CYP3A5 enzyme to reliably detect patients in a risk for the under dosing of both tacrolimus and sirolimus. In a case of cyclosporine A, no significant associations have been found yet. However, negative outcome of performed studies may come out from the weakness of cyclosporine through levels. The knowledge of appropriate variants of genes affecting the immunosuppressants bioavailability in patients while awaiting renal transplants might improve a quality of life, decrease the occurrence of acute rejections, and finally may lead to economic profits.

• MeSH
• cyklosporin farmakokinetika   MeSH
• farmakogenetika MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• financování organizované MeSH
• imunosupresiva metabolismus   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• léková rezistence MeSH
• lidé MeSH
• sirolimus farmakokinetika   MeSH
• takrolimus farmakokinetika   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH