Cíl: Molekulární klasifikace endometriálních karcinomů (EK) dělí tyto tumory do čtyř distinktních skupin definovaných genetickým pozadím. Vzhledem k prokázanému klinickému významu se genetické vyšetření EK stává nedílnou součástí dia gnostického postupu. Doporučený dia gnostický algoritmus zahrnuje molekulárně genetický průkaz mutace genu POLE, přičemž všechny další potřebné parametry se vyšetřují pouze imunohistochemicky. Cílem této studie je sdílet naše zkušenosti s molekulární klasifikací EK, která je na našem pracovišti prováděna pomocí imunohistochemie a následně sekvenování nové generace (NGS). Metodika: Do studie byly zařazeny všechny EK dia gnostikované na Šiklově ústavu patologie ve FN Plzeň a v Bioptické laboratoři, s. r. o., od roku 2020 do současnosti. Všechny EK byly prospektivně vyšetřeny nejprve imunohistochemicky (MMR proteiny, p53) a následně molekulárně geneticky pomocí NGS za použití „customizovaného Gyncore panelu“ (zahrnujícího geny POLE, POLD1, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2, TP53, PTEN, ARID1A, PIK3CA, PIK3R1, CTNNB1, KRAS, NRAS, BRCA1, BRCA2, BCOR, ERBB2), na jehož základě byly rozčleněny do čtyř molekulárně distinktních skupin [POLE mutované EK (typ 1), hypermutované (MMR deficientní, typ 2), EK bez specifického molekulárního profilu (NSMP, typ 3) a TP53 mutované („copy number high“, typ 4) ]. Výsledky: Soubor zahrnuje celkem 270 molekulárně klasifikovaných EK. Osmnáct případů (6,6 %) bylo klasifikováno jako POLE mutované, 85 případů (31,5 %) jako hypermutované (MMR deficientní), 137 případů (50,7 %) jako EK bez specifického molekulárního profilu, 30 případů (11,1 %) jako TP53 mutované. Dvanáct případů (4,4 %) bylo zařazeno jako „multiple classifier“. Skupina NSMP se často vyznačovala mnohočetnými genetickými alteracemi, přičemž nejčastější byla mutace genu PTEN (44 % v rámci NSMP), následovaly PIK3CA (30 %), ARID1A (21 %) a KRAS (9 %). Závěr: Molekulární klasifikace EK pomocí metody NGS umožňuje v porovnání s doporučeným dia gnostickým algoritmem spolehlivější klasifikaci EK do jednotlivých molekulárních skupin. Kromě toho dovoluje NGS vyšetření odkrýt komplexní genetické pozadí jednotlivých EK, což má význam zvláště v rámci skupiny „bez specifického molekulárního profilu“, kde jsou tato data podkladem pro výzkum léčebných schémat s příslibem cílené terapie tohoto typu nádorů.
Objective: Molecular classification of endometrial carcinomas (EC) divides these neoplasms into four distinct subgroups defined by a molecular background. Given its proven clinical significance, genetic examination is becoming an integral component of the diagnostic procedure. Recommended diagnostic algorithms comprise molecular genetic testing of the POLE gene, whereas the remaining parameters are examined solely by immunohistochemistry. The aim of this study is to share our experiences with the molecular classification of EC, which has been conducted using immunohistochemistry and next-generation sequencing (NGS) at our department. Methods: This study includes all cases of EC diagnosed at Šikl's Department of Pathology and Biopticka Laboratory Ltd. from 2020 to the present. All ECs were prospectively examined by immunohistochemistry (MMR, p53), fol lowed by NGS examination using a customized Gyncore panel (including genes POLE, POLD1, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2, TP53, PTEN, ARID1A, PIK3CA, PIK3R1, CTNNB1, KRAS, NRAS, BRCA1, BRCA2, BCOR, ERBB2), based on which the ECs were classified into four molecularly distinct groups [POLE mutated EC (type 1), hypermutated (MMR deficient, type 2), EC with no specific molecular profile (type 3), and TP53 mutated (“copy number high”, type 4)]. Results: The cohort comprised a total of 270 molecularly classified ECs. Eighteen cases (6.6%) were classified as POLE mutated EC, 85 cases (31.5%) as hypermutated EC (MMR deficient), 137 cases (50.7%) as EC of no specific molecular profile, and 30 cases (11.1%) as TP53 mutated EC. Twelve cases (4.4%) were classified as “multiple classifier” endometrial carcinoma. ECs of no specific molecular profile showed multiple genetic alterations, with the most common mutations being PTEN (44% within the group of NSMP), fol lowed by PIK3CA (30%), ARID1A (21%), and KRAS (9%). Conclusion: In comparison with recommended diagnostic algorithms, NGS provides a more reliable classification of EC into particular molecular subgroups. Furthermore, NGS reveals the complex molecular genetic background in individual ECs, which is especially significant within ECs with no specific molecular profile. These data can serve as a springboard for the research of therapeutic programs committed to targeted therapy in this type of tumor.
- MeSH
- imunohistochemie klasifikace metody MeSH
- klasifikace metody MeSH
- lidé MeSH
- molekulární patologie metody MeSH
- mutace genetika MeSH
- nádory endometria * diagnóza genetika klasifikace patologie MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování * klasifikace metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- klinická studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- cytodiagnostika * metody MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- lidé MeSH
- molekulární patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- úvodníky MeSH
Karcinom pankreatu je nádorové onemocnění se špatnou prognózou, které představuje třetí nejčastější příčinu úmrtí na zhoubný nádor ve vyspělých zemích a jehož incidence a mortalita dle predikcí nadále významným způsobem porostou. Téměř 80 % pacientů je diagnostikováno s pokročilým onemocněním a je tudíž odkázáno na paliativní protinádorovou léčbu s limitovanou účinností. Avšak i u 10-20 % nemocných s lokalizovaným karcinomem pankreatu, kteří úspěšně absolvovali radikální resekci a následnou adjuvantní chemoterapii, obvykle dojde k relapsu do 2-3 let od operace. Příčiny lze hledat v pozdním stanovení diagnózy, v komplikované anatomické lokalizaci, ve výrazné nádorové heterogenitě znesnadňující testování nových léčiv a v neposlední řadě i v přítomnosti denzního nádorového stromatu znesnadňujícího přístup jak cytostatik, tak i cílených léčiv do nádorové tkáně. V tomto sdělení uvádíme souhrn aktuálních možností diagnostiky a léčby lokalizovaných i pokročilých forem karcinomu pankreatu včetně možností molekulární diagnostiky a cílené léčby podskupin.
Pancreatic ductal adenocarcinoma is a cancer disease with a very poor prognosis, which poses the third-leading cause of cancer-related deaths and whose incidence and mortality have been predicted to increase significantly in the upcoming years. Almost 80% of patients are diagnosed with advanced unresectable disease and therefore rely on palliative anticancer treatment with limited efficacy. However, even in case of 10-20 % of patients who have successfully undergone radical surgical resection of the localized disease and subsequent adjuvant chemotherapy, the vast majority will relapse within 2-3 years of surgery. The reasons can be found in late diagnosis due to the prolonged clinically asymptomatic course of the disease, complicated anatomical localization, significant tumor heterogeneity, which makes it difficult to test new drugs and, last but not least, in the presence of dense tumor stroma, that complicates the access of cytostatics and targeted drugs into the tumor tissue. Here we present a summary of current treatment options of localized and advanced pancreatic cancer, including molecular diagnostics and targeted treatment of small patients subgroups.
- MeSH
- diagnostické techniky molekulární * metody MeSH
- lidé MeSH
- molekulární patologie * metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- úvodní články MeSH
- úvodníky MeSH
Spitzoidní nádory představují heterogenní skupinu melanocytárních neoplázií vykazujících široké spektrum biologického chování od zcela benigních afekcí typu névu Spitzové až po maligní léze v podobě spitzoidních melanomů. Mezi těmito dvěma skupinami se pak nacházejí léze s nejistým biologickým chováním v podobě atypických spitzoidních tumorů. Histologicky jsou charakterizované objemnými epiteloidními a/nebo vřetenitými melanocyty uspořádanými do fasciklů nebo hnízd a často s charakteristickou epidermální hyperplázií a fibrovaskulárními stromálními změnami v okolí. Rozpoznání specifických strukturálních přestaveb v genech pro tyrozinkinázové receptory ROS1, ALK, NTRK1, NTRK2, NTRK3, RET, MET, serin threoninové kinázy BRAF a MAP3K8 či HRAS mutací v posledním desetiletí umožnilo přesnější klinickou, morfologickou a molekulární subklasifikaci spitzoidních tumorů. Rozpoznání specifických histologických rysů pak může dermatopatologům napomoct nejen v hodnocení těchto lézí, ale může i nepřímo poukazovat na konkrétní molekulární změny. Tento doškolovací článek se zaměřuje na klinické a morfologické nálezy u molekulárně definovaných podskupin spitzoidních tumorů.
Spitz tumors represent a heterogeneous group of challenging melanocytic neoplasms, displaying a range of biological behaviors, spanning from benign lesions, Spitz nevi (SN) to Spitz melanomas (SM), with intermediate lesions in between known as atypical Spitz tumors (AST). They are histologically characterized by large epithelioid and/or spindled melanocytes arranged in fascicles or nests, often associated with characteristic epidermal hyperplasia and fibrovascular stromal changes. In the last decade, the detection of mutually exclusive structural rearrangements involving receptor tyrosine kinases ROS1, ALK, NTRK1, NTRK2, NTRK3, RET, MET, serine threonine kinases BRAF and MAP3K8, or HRAS mutation, led to a clinical, morphological and molecular based classification of Spitz tumors. The recognition of some reproducible histological features can help dermatopathologist in assessing these lesions and can provide clues to predict the underlying molecular driver. In this review, we will focus on clinical and morphological findings in molecular Spitz tumor subgroups.
Východiska: Mnohočetný myelom (MM) je heterogenní hematoonkologické onemocnění charakterizované klonální expanzí maligních plazmatických buněk v kostní dřeni. Onemocnění je doprovázeno různými klinickými projevy, jedná se o kostní léze, anemii, hyperkalcemii a renální insuficienci. Navzdory značnému pokroku v léčbě v posledních dvou dekádách však zůstává onemocněním těžko léčitelným a většina pacientů relabuje. Ačkoliv dosud nebyla objasněna jeho patogeneze, je zřejmé, že genomová nestabilita hraje klíčovou roli v jeho rozvoji či v rezistenci na léčbu. V některých případech je příčinou této nestability chromotripse, tedy druh komplexní genomové přestavby, která zahrnuje rozsáhlou fragmentaci a opětovné náhodné spojení chromozomů během jediné katastrofické události. Výsledné přestavby zahrnují různé strukturální změny vč. delecí, duplikací, inverzí a translokací, což vede k narušení genomu, konkrétně např. k alteraci nebo inaktivaci tumor supresorových genů (TP53 a CDKN2C), aktivaci onkogenů (MAF, FGFR3 a CCND1) nebo genů zapojených do klíčových buněčných procesů. Odhalení mechanizmů, které vedou k chromotripsi, nabízí možnosti identifikace kritických genů a drah, které se podílejí na patogenezi MM. Tyto poznatky mohou být podkladem pro zlepšení diagnostických přístupů. Cíl: Cílem přehledového článku je shrnout časté primární a sekundární chromozomové aberace u MM a kromě toho představit komplexní chromozomové aberace s důrazem na chromotripsi u MM.
Background: Multiple myeloma (MM) is a heterogeneous hematological malignancy characterized by clonal expansion of malignant plasma cells in the bone marrow. The disease is accompanied by various clinical manifestations, such as bone lesions, anemia, hypercalcemia, and renal insufficiency. However, despite significant advances in treatment over the last two decades, the disease remains challenging to treat, and most patients relapse. Although its pathogenesis has not yet been elucidated, it is clear that genomic instability plays a key role in its development or resistance to treatment. In some instances, the cause of this instability is chromothripsis, a form of complex genomic rearrangement that involves shattering and subsequent haphazard reassembly of chromosomes within a single catastrophic event. The resulting rearrangements involve a variety of structural changes, including deletions, duplications, inversions, and translocations, that lead to genome disruption. Specifically, these changes may result in alteration or inactivation of tumor suppressor genes (TP53 and CDKN2C), activation of oncogenes (MAF, FGFR3, and CCND1) or genes involved in key cellular processes. Unraveling the mechanisms that result in chromothripsis provides opportunities to identify critical genes and pathways involved in MM pathogenesis. These findings may serve as a basis for improved diagnostic approaches. Purpose: The goal of this review is to summarize the common primary and secondary chromosomal aberrations in MM with a particular focus on introducing complex chromosomal aberrations, especially chromothripsis in MM.
BACKGROUND: Neurodevelopmental disorders (NDDs) and/or associated multiple congenital abnormalities (MCAs) represent a genetically heterogeneous group of conditions with an adverse prognosis for the quality of intellectual and social abilities and common daily functioning. The rapid development of exome sequencing (ES) techniques, together with trio-based analysis, nowadays leads to up to 50% diagnostic yield. Therefore, it is considered as the state-of-the-art approach in these diagnoses. RESULTS: In our study, we present the results of ES in a cohort of 85 families with 90 children with severe NDDs and MCAs. The interconnection of the in-house bioinformatic pipeline and a unique algorithm for variant prioritization resulted in a diagnostic yield of up to 48.9% (44/90), including rare and novel causative variants (41/90) and intragenic copy-number variations (CNVs) (3/90). Of the total number of 47 causative variants, 53.2% (25/47) were novel, highlighting the clinical benefit of ES for unexplained NDDs. Moreover, trio-based ES was verified as a reliable tool for the detection of rare CNVs, ranging from intragenic exon deletions (GRIN2A, ZC4H2 genes) to a 6-Mb duplication. The functional analysis using PANTHER Gene Ontology confirmed the involvement of genes with causative variants in a wide spectrum of developmental processes and molecular pathways, which form essential structural and functional components of the central nervous system. CONCLUSION: Taken together, we present one of the first ES studies of this scale from the central European region. Based on the high diagnostic yield for paediatric NDDs in this study, 48.9%, we confirm trio-based ES as an effective and reliable first-tier diagnostic test in the genetic evaluation of children with NDDs.
Classification of head and neck tumors has evolved in recent decades including a widespread application of molecular testing in tumors of the salivary glands, sinonasal tract, oropharynx, nasopharynx, and soft tissue. Availability of new molecular techniques allowed for the definition of multiple novel tumor types unique to head and neck sites. Moreover, the expanding spectrum of immunohistochemical markers facilitates a rapid identification of diagnostic molecular abnormalities. As such, it is currently possible for head and neck pathologists to benefit from a molecularly defined classifications, while making diagnoses that are still based largely on histopathology and immunohistochemistry. This review highlights some principal molecular alterations in head and neck neoplasms presently available to assist pathologists in the practice of diagnosis, prognostication and prediction of response to treatment.
- MeSH
- imunohistochemie MeSH
- lidé MeSH
- molekulární patologie * MeSH
- nádory hlavy a krku * diagnóza genetika MeSH
- patologové MeSH
- slinné žlázy MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- biologické markery analýza MeSH
- klinické laboratoře organizace a řízení MeSH
- klinické laboratorní techniky metody trendy MeSH
- lidé MeSH
- mezioborová komunikace MeSH
- molekulární patologie * trendy MeSH
- nádory * diagnóza MeSH
- prediktivní hodnota testů MeSH
- řízení kvality MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
- rozhovory MeSH
Systémová terapie je základním pilířem léčebného přístupu u pacientek s pokročilým nebo recidivující m endometriálním karcinomem. Dosavadní možnosti systémové léčby byly limitovány na použití chemoterapie a hormonoterapie, navíc bez definovaného standardního postupu pro druhou a vyšší linii léčby. Změnu v chápání endometriálního karcinomu jako heterogenní skupiny onemocnění s odlišným biologickým chováním i v rámci téhož histologického typu přinesly výsledky programu The Cancer Genome Atlas (TCGA) s následným definováním čtyř molekulárních subtypů karcinomu endometria s odlišnou prognózou. Molekulární testování umožnilo také rozvoj dalších alternativ systémové léčby endometriálního karcinomu, tedy využití imunoterapie, její kombinace s chemoterapií, léků cílících na inhibici angiogeneze i dalších možností molekulárně cílené léčby.
Systemic therapy remains to be the cornerstone of treatment for patients with advanced/recurrent endometrial cancer. Possibilities of current treatment have been limited to chemotherapy and endocrine therapy, without standard of care for next line therapy. The change in understanding of endometrial cancer as a heterogenous disease with different biological behavior even within the same histologircal type was brought by results of The Cancer Genome Atlas (TCGA) analyses with definition of four molecular subtypes of endometrial cancer with different prognosis. Molecular testing has brought new alternatives for systemic treatment of endometrial cancer such as immunotherapy, combination of immunotherapy + chemotherapy, anti-angiogenesis therapy and other molecular targeted therapy.
- Klíčová slova
- studie KEYNOTE,
- MeSH
- biologická terapie MeSH
- hormony, hormonální náhražky a antagonisté terapeutické užití MeSH
- inhibitory angiogeneze farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory kontrolních bodů farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- molekulární patologie klasifikace MeSH
- nádory endometria * chirurgie diagnóza farmakoterapie klasifikace MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- zárodečné mutace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
