• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• časná diagnóza MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• geny ras účinky léků   MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• molekulární typizace MeSH
• mutace genetika   účinky léků   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Non-small cell lung cancer (NSCLC) has been marked as the major cause of death in lung cancer patients. Due to tumor heterogeneity, mutation burden, and emerging resistance against the available therapies in NSCLC, it has been posing potential challenges in the therapy development. Hence, identification of cancer-driving mutations and their effective inhibition have been advocated as a potential approach in NSCLC treatment. Thereof, this study aims to employ the genomic and computational-aided integrative drug repositioning strategy to identify the potential mutations in the selected molecular targets and repurpose FDA-approved drugs against them. Accordingly, molecular targets and their mutations, i.e., EGFR (V843L, L858R, L861Q, and P1019L) and ROS1 (G1969E, F2046Y, Y2092C, and V2144I), were identified based on TCGA dataset analysis. Following, virtual screening and redocking analysis, Elbasvir, Ledipasvir, and Lomitapide drugs for EGFR mutants (>-10.8 kcal/mol) while Indinavir, Ledipasvir, Lomitapide, Monteleukast, and Isavuconazonium for ROS1 mutants (>-8.8 kcal/mol) were found as putative inhibitors. Furthermore, classical molecular dynamics simulation and endpoint binding energy calculation support the considerable stability of the selected docked complexes aided by substantial hydrogen bonding and hydrophobic interactions in comparison to the respective control complexes. Conclusively, the repositioned FDA-approved drugs might be beneficial alone or in synergy to overcome acquired resistance to EGFR and ROS1-positive lung cancers.

• MeSH
• erbB receptory * genetika   antagonisté a inhibitory   MeSH
• genomika metody   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• nádory plic * genetika   farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• přehodnocení terapeutických indikací léčivého přípravku * MeSH
• protinádorové látky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny * genetika   MeSH
• simulace molekulového dockingu MeSH
• tyrosinkinasy * genetika   antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• osimertinib,
• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• analýza přežití MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Selhání anti-EGFR léčby u pokročilých RAS wild kolorektálních karcinomů v iniciálních liniích léčby nemusí zdaleka znamenat její trvalou a definitivní neefektivitu. Možností je znovunasazení anti-EGFR léčby po předchozí progresi (rechallenge). Další možností opětné inicializace antiEGFR léčby je v případě po předchozím přerušení z jiných důvodů, než je progrese (reintrodukce). Nebo se může uplatnit sekvence, tj. rotace mezi dvěma různými anti-EGFR blokátory. A poslední možností opětné aplikace anti EGFR léčby je snaha o překonání rezistence anti-EGFR léčby navýšením její dávky (eskalace) nebo možnost kontinuální EGFR blokády. Jsou k dispozici klinická data, která dokazují, že zejména po přerušení primární anti-EGFR léčby a následné odlišné léčbě opravdu dochází ke znovunabytí senzitivity vůči této antiEGFR terapii. A to změnou zastoupení EGFR pozitivních RAS wild nádorových buněk. K tomu dochází během jiné, vmezeřené terapie, která je bázi efektu odlišného, než je EGFR blokáda. Předpokladem efektu znovunasazené anti-EGFR léčby je však její efektivita během její předchozí, tj. primární aplikace.

Failure of anti-EGFR therapy in advanced RAS wild-type colorectal carcinoma at the initial lines of treatment may not necessarily mean its permanent and definitive inefficacy. One option is retreatment with anti-EGFR based therapies after previous progression (i. e., rechallenge). Another option is to reinitiate anti-EGFR treatment after previous discontinuation for a reason other than progression (i. e., reintroduction). Alternatively, sequential treatment can be used, i. e., switching between various anti-EGFR agents. A last option is to reinstitute anti-EGFR treatment in an effort to overcome the resistance of anti-EGFR therapy by dose escalation or continuous EGFR blockade. There are clinical data demonstrating that, particularly after discontinuation of primary anti-EGFR treatment and subsequent different treatment, restoration of sensitivity to the anti-EGFR therapy does occur. This is done by a change in the proportion of EGFR-positive, RAS wild-type tumour cells. This occurs during another, intercalated therapy, which is the basis of an effect different from EGFR blockade. However, for the reinstituted anti-EGFR therapy to be effective, efficacy during its previous, i. e., primary, administration is a prerequisite.

• MeSH
• cetuximab aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• geny ras genetika   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• irinotekan aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kolorektální nádory * diagnóza   genetika   patologie   terapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• neúspěšná terapie MeSH
• opakovaná terapie MeSH
• panitumumab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Terapeutické možnosti u mCRC ve 3. a vyšší linii se neustále rozšiřují jak ve smyslu nových kombinací stávající léčby, tak o nové cílené malé molekuly. Výsledky dosavadních studií dokazují, že i vysoce předléčeným pacientům lze vhodnou terapeutickou intervencí prodloužit život při zachování jeho kvality. Současný rozvoj klinické onkologie nás nutí mít přehled nejen o aktuálně schválené léčbě, ale i o formujících se léčebných přístupech ve vyšších liniích léčby u pokročilého onemocnění.

Terapeutic possbilities in mCRC in 3rd and higher line of treatment are constantly expanding not only by new combinations of actual treatment possibilities, but also by discoveries of new small targeted molecules. Results of clinical studies prove that by right therapeutic intervention, we can prolong lives of highly pre-treated patients without worsening their quality of life. Ever evolving clinical oncology require us to have constant knowledge of actual therapeutic regimes and formation of new approach in higher lines of treatment in advanced illness.

• Klíčová slova
• regorafenib, tipiracil,
• MeSH
• bevacizumab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• fenylmočovinové sloučeniny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrrolidiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• thymin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• trifluridin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• záchranná terapie metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• biologická terapie * metody   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• inhibitory angiogeneze terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• nádory * farmakoterapie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy ekonomika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky ekonomika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   mortalita   MeSH
• protinádorové látky ekonomika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• staging nádorů MeSH
• vaskulární endoteliální růstové faktory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   škodlivé účinky   MeSH
• kožní nemoci * etiologie   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory * komplikace   MeSH
• poruchy fotosenzitivity etiologie   komplikace   radioterapie   MeSH
• protinádorové látky * škodlivé účinky   toxicita   MeSH
• radiodermatitida etiologie   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• syndrom ruka-noha etiologie   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Most of the available crystal structures of epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase domain, bound to drug inhibitors, originated from ligand-based drug design studies. Here, we used variations in 110 crystal structures to assemble eight distinct families highlighting the C-helix orientation in the N-lobe of the EGFR kinase domain. The families shared similar mutational profiles and similarity in the ligand R-groups (chemical composition, geometry, and charge) facing the C-helix, mutation sites, and DFG domain. For structure-based drug design, we recommend a systematic decision-making process for choice of template, guided by appropriate pairwise fitting and clustering before the molecular docking step. Alternatively, the binding site shape/volume can be used to filter and select the compound libraries.

• MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   chemie   genetika   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• ligandy MeSH
• mutace MeSH
• racionální návrh léčiv metody   MeSH
• rozhodování MeSH
• simulace molekulového dockingu MeSH
• vazebná místa MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Prvotní selhání léčby inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) u pokročilých RAS wild-type (wt) kolorektálních karcinomů nemusí zdaleka znamenat její trvalou a definitivní neefektivitu. Možností je opětné znovunasazení anti-EGFR léčby po předchozí progresi onemocnění (rechallenge), popř. po předchozím přerušení z jiných důvodů, než je progrese (reintrodukce), nebo sekvence, resp. rotace mezi dvěma různými EGFR blokátory (sekvence) nebo snaha o překonání rezistence anti-EGFR léčby navýšením její dávky (eskalace) nebo možnost kontinuální EGFR blokády. Jsou k dispozici klinická data, která dokazují, že zejména po přerušení primární anti-EGFR léčby a následné odlišné léčbě opravdu dochází k znovunabytí senzitivity vůči této terapii. A to změnou zastoupení EGFR pozitivních RAS wt nádorových buněk. K tomu dochází během jiné, vmezeřené terapie, která je na bázi účinku odlišného, než je EGFR blokáda. Předpokladem efektu znovu nasazené anti-EGFR léčby je však její účinnost během její předchozí, primární aplikace.

Initial failure of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor therapy in advanced RAS wild-type (wt) colorectal cancers may not necessarily mean its permanent and definitive ineffectiveness. It is possible to re-apply anti-EGFR treatment after previous disease progression (rechallenge), or after a previous interruption for reasons other than progression (reintroduction), or sequence, resp. rotation between two different EGFR blockers (sequence) or an attempt to overcome the resistance of anti-EGFR treatment by increasing its dose (escalation) or the possibility of continuous EGFR blockade. Clinical data are available to demonstrate that, especially after discontinuation of primary anti-EGFR therapy and subsequent differential therapy, sensitivity to this therapy does return. This is by changing the proportion of EGFR positive RAS wt tumor cells. This occurs during another, intervening therapy, which is based on an effect different from EGFR blockade. However, a prerequisite for the effect of reintroduced anti-EGFR treatment is its effectiveness during its previous, primary application.

• MeSH
• cetuximab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• geny ras MeSH
• karcinom MeSH
• kolorektální nádory * terapie   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• panitumumab MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH