- MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- lidé MeSH
- molekulární typizace * MeSH
- mutace * genetika účinky léků MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- anaplastická lymfomová kináza antagonisté a inhibitory účinky léků MeSH
- časná diagnóza MeSH
- cílená molekulární terapie * metody MeSH
- erbB receptory antagonisté a inhibitory účinky léků MeSH
- geny ras účinky léků MeSH
- kvalita života MeSH
- lidé MeSH
- molekulární typizace MeSH
- mutace genetika účinky léků MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie genetika MeSH
- progrese nemoci MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Možnosti léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu (metastatic coíorectaí cancer, mCRC) ve třetí a vyšší linii zahrnují chemoterapii, cílenou léčbu nebo jejich kombinace založené na molekulárních profilech nádoru. Trifluridin/tipiracil v kombinaci s bevacizumabem je současným standardem pro většinu pacientů, významně zlepšujícím celkové přežití ze 7,2 měsíce na 10,8 měsíce. Fruchintinib, inhibitor receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 1-3, rovněž prokázal účinnost zvyšující medián celkového přežití na 7,4 měsíce ve srovnání s 4,8 měsíce u placeba. U mCRC s mutací BRAF V600E naznačují reálné studie, že kombinovaná chemoterapie může být účinnější než jednotlivé přípravky. U pacientů s mCRC a pozitivitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) se ukázala jako účinná anti-HER2 terapie. Další možnosti zahrnují imunoterapii u vybraných pacientů, cílenou léčbu u vzácných mutací nebo rechahenge chemoterapii. Molekulární profilování nádoru má zásadní význam pro výběr vhodné terapie.
The treatment options for metastatic colorectal cancer (mCRC) third and latter lines now encompass chemotherapy, targeted therapies, and combinations based on tumor molecular profiles. Trifluridin/tipiracil combined with bevacizumab is the current standard for most patients, significantly improving overall survival from 7.2 to 10.8 months. Fruquintinib, a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 1-3 inhibitor, has also shown efficacy increasing median overall survival to 7.4 months compared to 4.8 months with placebo. For BRAF V600E mutated mCRC, real-world studies suggest combination chemotherapy might be more effective than single agents. In patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positive mCRC, various anti-HER2 treatments provided considerable overall survival benefit. Other options include immunotherapy for selected patients, targeted therapy in rare mutations or rechallenge chemotherapy. Molecular profiling of the tumor is crucial in choosing the appropriate therapy.
- Klíčová slova
- třetí a vyšší linie léčby,
- MeSH
- imunoterapie MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kolorektální nádory * epidemiologie farmakoterapie klasifikace mortalita MeSH
- lidé MeSH
- metaanalýza jako téma MeSH
- metastázy nádorů * MeSH
- mutace účinky léků MeSH
- protinádorové látky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Cholangiokarcinom patří mezi zhoubná nádorová onemocnění s velmi nepříznivou prognózou, pětileté přežití se týká méně než 10 % pacientů. Pokrok v oblasti molekulárních analýz těchto nádorů však velmi rozšířil možnosti cílené léčby. K nejčastěji identifikovaným změnám cholangiokarcinomu patří mutace isocitrátdehydrogenázy 1 (IDH1). Ivosidenib (Tibsovo®) jako cílený inhibitor této enzymatické varianty může nyní uplatnit svoji účinnost.
Patients suffering from cholangiocarcinoma have very unfavorable prognosis, 5 years survival is usually less than 10 %. Progress in molecular testing of this tumors revealed better possibilities of targeted therapy. One of the most represented changes is isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation. Selective inhibitor of mutated IDH-1 enzyme ivosidenib (Tibsovo®) is effective choice of treatment of this disease.
- Klíčová slova
- ivosidenib,
- MeSH
- cholangiokarcinom * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- cílená molekulární terapie * klasifikace metody MeSH
- isocitrátdehydrogenasa antagonisté a inhibitory genetika MeSH
- lidé MeSH
- míra přežití MeSH
- mutace účinky léků MeSH
- nežádoucí účinky léčiv klasifikace MeSH
- prognóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Mutace v genu TP53 představují nejdůležitější nepříznivý prognostický a prediktivní faktor u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL) a přispívají k celkově horšímu průběhu onemocnění a riziku časného relapsu či rezistenci na podávanou chemoimunoterapii. Z dosavadních výsledků vyplývá, že při léčbě chemoimunoterapií (fludarabin, cyklofosfamid a rituximab – FCR) v první linii dochází ke klonální selekci TP53 aberantních buněk, což má nepříznivý vliv na prognózu onemocnění. Recentní studie zabývající se klonální evolucí mutací v genu TP53 pod vlivem terapie BCR a Bcl-2 inhibitorovými léčivy podobný trend nenaznačují. V klinické diagnostice aberací TP53 se čím dál více využívá metody sekvenování nové generace (NGS), které dosahují citlivosti detekce alelické frekvence pod 10 % oproti standardně zavedenému Sangerovu sekvenování. V posledních letech se pozornost výzkumu CLL upíná zejména k mutacím v genu TP53 s alelickou frekvencí pod 10 % a jejich klinickou významnost. V následujícím přehledovém článku shrnujeme doposud publikované výsledky klonální evoluce mutací v genu TP53 pod vlivem různým terapeutických režimů zejména s ohledem na mutace s alelickou četností < 10 % a jejich klinickou interpretaci.
TP53 gene mutations represent the most important adverse prognostic and predictive factor in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and contribute to an overall worse disease course and risk of early relapse or resistance to chemoimmunotherapy. Results to date suggest that first-line chemoimmunotherapy (FCR) results in clonal selection of TP53 aberrant cells, which has an adverse effect on disease prognosis. Recent studies investigating the clonal evolution of TP53 mutations under BCR and Bcl-2 inhibitor therapy do not suggest a similar trend. Next-generation sequencing (NGS) methods are being increasingly used in the clinical diagnosis of TP53 aberrations, achieving sensitivity of allelic frequency detection below 10% compared to standard Sanger sequencing. In recent years, the focus of CLL research has been on TP53 gene mutations with allelic frequencies below 10% and their clinical significance. In the following review article, we summarize the results published so far on the clonal evolution of TP53 gene mutations under different therapeutic regimens, especially with respect to mutations with an allelic frequency < 10% and their clinical interpretation.
- MeSH
- chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie genetika terapie MeSH
- frekvence genu účinky léků MeSH
- geny p53 * účinky léků MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- klonální evoluce účinky léků MeSH
- kombinovaná terapie MeSH
- lidé MeSH
- mutace účinky léků MeSH
- výsledek terapie MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) bearing TP53 mutations experience chemorefractory disease and are therefore candidates for targeted therapy. However, the significance of low-burden TP53 mutations with <10% variant allele frequency (VAF) remains a matter for debate. Herein, we describe clonal evolution scenarios of low-burden TP53 mutations, the clinical impact of which we analyzed in a "real-world" CLL cohort. TP53 status was assessed by targeted next-generation sequencing (NGS) in 511 patients entering first-line treatment with chemo- and/or immunotherapy and 159 patients in relapse before treatment with targeted agents. Within the pretherapy cohort, 16% of patients carried low-burden TP53 mutations (0.1% to 10% VAF). Although their presence did not significantly shorten event-free survival after first-line therapy, it affected overall survival (OS). In a subgroup with TP53 mutations of 1% to 10% VAF, the impact on OS was observed only in patients with unmutated IGHV who had not received targeted therapy, as patients benefited from switching to targeted agents, regardless of initial TP53 mutational status. Analysis of the clonal evolution of low-burden TP53 mutations showed that the highest expansion rates were associated with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen in both first- and second-line treatments (median VAF increase, 14.8× and 11.8×, respectively) in contrast to treatment with less intense treatment regimens (1.6×) and no treatment (0.8×). In the relapse cohort, 33% of patients carried low-burden TP53 mutations, which did not expand significantly upon targeted treatment (median VAF change, 1×). Sporadic cases of TP53 mutations' clonal shifts were connected with the development of resistance-associated mutations. Altogether, our data support the incorporation of low-burden TP53 variants in clinical decision making.
- MeSH
- chronická lymfatická leukemie genetika terapie MeSH
- dospělí MeSH
- imunoterapie MeSH
- Kaplanův-Meierův odhad MeSH
- klonální evoluce * účinky léků MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mutace účinky léků MeSH
- nádorové buňky kultivované MeSH
- nádorový supresorový protein p53 genetika MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Cancer is one of the leading causes of death with a mortality rate of 12%. Although significant progress has been achieved in cancer research, the effective treatment of cancer remains the greatest global challenge in medicine. Dysregulation of tyrosine kinases (TK) is one of the characteristics of several types of cancers. Thus, drugs that target and inhibit these enzymes, known as TK inhibitors (TKIs), are considered vital chemotherapeutics to combat various types of cancer. The oral bioavailability of available TKIs and their targeted therapy are their potential benefits. Based on these characteristics, most TKIs are included in first/second-line therapy for the treatment of different cancers. This review aims to shed light on orally-active TKIs (natural and synthetic molecules) and their promising implication in the therapy of numerous types of tumors along with their mechanisms of action. Further, recent progress in the development of synthetic and isolation of natural TKIs is reviewed. A significant growth in research regarding the development of new-generation TKIs is made with time (23 FDA-approved TKIs from 2018) due to their better therapeutic response. Oral bioavailability should be considered as an important parameter while developing of new-generation TKIs; however, drug delivery systems can also be used to address issue of poor bioavailability to a certain extent. Moreover, clinical trials should be designed in consideration of the development of resistance and tumor heterogeneity.
- MeSH
- chemorezistence účinky léků MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- lékové transportní systémy MeSH
- lidé MeSH
- mutace účinky léků MeSH
- nádory farmakoterapie MeSH
- protinádorové látky farmakologie MeSH
- signální transdukce účinky léků MeSH
- tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
N-methyl-d-aspartate receptors (NMDARs) play an essential role in regulating glutamatergic neurotransmission. Recently, pathogenic missense mutations were identified in genes encoding NMDAR subunits; however, their effect on NMDAR activity is often poorly understood. Here, we examined whether three previously identified pathogenic mutations (M641I, A645S, and Y647S) in the M3 domain of the GluN1 subunit affect the receptor's surface delivery, agonist sensitivity, Mg2+ block, and/or inhibition by the FDA-approved NMDAR blocker memantine. When expressed in HEK293 cells, we found reduced surface expression of GluN1-M641I/GluN2A, GluN1-Y647S/GluN2A, and GluN1-Y647S/GluN2B receptors; other mutation-bearing NMDAR combinations, including GluN1/GluN3A receptors, were expressed at normal surface levels. When expressed in rat hippocampal neurons, we consistently found reduced surface expression of the GluN1-M641I and GluN1-Y647S subunits when compared with wild-type GluN1 subunit. At the functional level, we found that GluN1-M641I/GluN2 and GluN1-A645S/GluN2 receptors expressed in HEK293 cells have wild-type EC50 values for both glutamate and glycine; in contrast, GluN1-Y647S/GluN2 receptors do not produce glutamate-induced currents. In the presence of a physiological concentration of Mg2+, we found that GluN1-M641I/GluN2 receptors have a lower memantine IC50 and slower offset kinetics, whereas GluN1-A645S/GluN2 receptors have a higher memantine IC50 and faster offset kinetics when compared to wild-type receptors. Finally, we found that memantine was the most neuroprotective in hippocampal neurons expressing GluN1-M641I subunits, followed by neurons expressing wild-type GluN1 and then GluN1-A645S subunits in an NMDA-induced excitotoxicity assay. These results indicate that specific pathogenic mutations in the M3 domain of the GluN1 subunit differentially affect the trafficking and functional properties of NMDARs.
- MeSH
- agonisté excitačních aminokyselin aplikace a dávkování MeSH
- antagonisté excitačních aminokyselin aplikace a dávkování MeSH
- HEK293 buňky MeSH
- hipokampus účinky léků fyziologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kultivované buňky MeSH
- lidé MeSH
- mutace účinky léků genetika MeSH
- podjednotky proteinů agonisté antagonisté a inhibitory genetika MeSH
- potkani Wistar MeSH
- povrchové vlastnosti účinky léků MeSH
- proteiny nervové tkáně agonisté antagonisté a inhibitory genetika MeSH
- receptory N-methyl-D-aspartátu agonisté antagonisté a inhibitory genetika MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- venetoklax, glasdegib, FLT3, gilteritinib, IDH1, IDH2, ivosidenib, evasidenib,
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie MeSH
- azacytidin terapeutické užití MeSH
- cytarabin terapeutické užití MeSH
- geny bcl-2 účinky léků MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- klinické rozhodování MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- mutace účinky léků MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
