Ivosidenib – novinka v léčbě dospělých s akutní myeloidní leukemií - Kořístek, Zdeněk (Onkologická revue, 2023)
Isocitrátdehydrogenáza 1 a 2 (IDH1 a IDH2) jsou klíčové metabolické enzymy, které přeměňují isocitrát na α-ketoglutarát (αKG). Somatické bodové mutace na klíčovém argininovém zbytku (R132) v aktivním místě metabolického enzymu IDH1 vedou ke změně funkce IDH1, kdy buňka s touto mutací metabolizuje isocitrát nikoli na αKG, ale na D-2-hydroxyglutarát (2-HG), který je onkometabolitem způsobujícím zvýšenou methylaci lysinu histonu H3 a hypermethylaci DNA. Důsledkem jsou rozsáhlé epigenetické změny, které vedou ke globální dysregulaci genové exprese, zástavě diferenciace a inhibici apoptózy. Mutace IDH1 v R132 se vyskytují u 6 až 10 % pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií. Ivosidenib je inhibitorem enzymu IDH1 s mutací R132 (mIDH1). Léčba ivosidenibem vede u pacientů s akutní myeloidní leukemií k inhibici mIDH1 a normalizaci koncentrace αKG a 2-HG. Výsledkem je obnova diferenciace nádorových buněk. Na základě výsledků klinické studie AG120-C-001 schválil v červenci 2018 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv ivosidenib v monoterapii pro léčbu dospělých s relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukemií (acute myeloid leukemia, AML) s mIDH1. Navazující klinická studie fáze 3, AGILE, srovnávající účinnost kombinace ivosidenib plus azacitidin oproti azacitidinu v monoterapii (plus placebo) u pacientů s AML s mIDH1 prokázala významně lepší léčebné výsledky při použití kombinovaného režimu. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v USA v květnu 2022 a následně Evropská léková agentura v květnu 2023 schválily ivosidenib v kombinaci s azacitidinem pro léčbu nově diagnostikované AML s mIDH1.