Brief insight into the in silico properties, structure-activity relationships and biotransformation of fruquintinib, an anticancer drug of a new generation containing a privileged benzofuran scaffold - Nádaská, Dominika; Hudecová, Lucia; Kováč, Gustáv; Malík, Ivan (Česká a slovenská farmacie, 2023)
Súčasné trendy projekcie liečiv významne reflektujú tzv. privilegované zoskupenia ako základné (tzv. jadrové) štruktúrne fragmenty s rozhodujúcim vplyvom na afinitu k vhodne zvoleným biologickým cieľom, účinok, selektivitu aj toxikologické charakteristiky týchto liečiv a perspektívnych kandidátov na liečivá. Fruquintinib (1) je nový syntetický selektívny inhibítor izoforiem receptora vaskulárneho endotelového rastového faktora (z angl. vascular endothelial growth factor receptor; VEGFR), t. j. VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3. Terapeutikum (1) obsahuje planárne bicyklické heteroaromatické jadro, v ktorom sú vhodne inkorporované dva atómy dusíka, základný (jadrový) bicyklický heteroaromatický kruh – privilegované (substituované) benzofuránové zoskupenie a skupinu pôsobiacu ako donor a akceptor väzby vodíkovým mostíkom (VVM), t. j. amidové funkčné zoskupenie. Fruquintinib (1) bol prvýkrát schválený v Číne pre liečbu metastázujúceho kolorektálneho karcinómu, závažného nádorového ochorenia s vysokou mortalitou. Táto prehľadová publikácia ponúkla stručný pohľad na tému privilegovaných štruktúr, ich niekoľkých parametrov, ktorých rozsah približuje tzv. liečivu podobné (drug-like) vlastnosti, farmakodynamické charakteristiky fruquintinibu (1) a rôzne in silico-deskriptory definujúce štruktúrne a fyzikálno-chemické vlastnosti tohto liečiva (molekulová hmotnosť, počet ťažkých atómov, počet aromatických tažkých atómov, frakcia C-atómov v sp3-hybridizovanom stave, počet akceptorov VVM, počet donorov VVM, celkový polárny povrch, molekulová refrakcia, molekulový objem aj parametre lipofility a rozpustnosti). Niektoré z týchto deskriptorov súviseli s farmakokinetikou aj distribúciou fruquintinibu (1) a navyše by mohli pomôcť predikovať jeho schopnosť pasívne prechádzať hematoencefalickou bariérou (HEB). V publikácii sa hodnotila aj eventuálna súvislosť medzi indukčným potenciálom liečiva (1) voči izoenzýmom cytochrómu P450 (CYP1A2 a CYP3A4) a jeho pasívnym transportom do centrálneho nervového systému via HEB. Stručne boli takisto načrtnuté súčasné klinické skúsenosti s fruquintinibom (1) a budúce liečebné možnosti tohto terapeutika.
Keywords: chinazoliny; protinádorové látky; Benzofurans; fruquintinib; Antineoplastic Agents; farmakokinetika; Humans; Pharmacokinetics; lidé; benzofurany; Structure-Activity Relationship; vztahy mezi strukturou a aktivitou; Quinazolines