BACKGROUND: Amplification of HER2, a receptor tyrosine kinase and a breast cancer-linked oncogene, is associated with aggressive disease. HER2 protein is localised mostly at the cell membrane, but a fraction translocates to mitochondria. Whether and how mitochondrial HER2 contributes to tumorigenicity is currently unknown. METHODS: We enriched the mitochondrial (mt-)HER2 fraction in breast cancer cells using an N-terminal mitochondrial targeting sequence and analysed how this manipulation impacts bioenergetics and tumorigenic properties. The role of the tyrosine kinase activity of mt-HER2 was assessed in wild type, kinase-dead (K753M) and kinase-enhanced (V659E) mtHER2 constructs. RESULTS: We document that mt-HER2 associates with the oxidative phosphorylation system, stimulates bioenergetics and promotes larger respiratory supercomplexes. mt-HER2 enhances proliferation and invasiveness in vitro and tumour growth and metastatic potential in vivo, in a kinase activity-dependent manner. On the other hand, constitutively active mt-HER2 provokes excessive mitochondria ROS generation, sensitises to cell death, and restricts growth of primary tumours, suggesting that regulation of HER2 activity in mitochondria is required for the maximal pro-tumorigenic effect. CONCLUSIONS: mt-HER2 promotes tumorigenicity by supporting bioenergetics and optimal redox balance.
- MeSH
- buněčné dýchání fyziologie MeSH
- energetický metabolismus MeSH
- karcinogeneze metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mitochondrie * metabolismus MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádory prsu * metabolismus genetika MeSH
- oxidativní fosforylace MeSH
- proliferace buněk MeSH
- reaktivní formy kyslíku metabolismus MeSH
- receptor erbB-2 * metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) generates ATP, but OXPHOS also supports biosynthesis during proliferation. In contrast, the role of OXPHOS during quiescence, beyond ATP production, is not well understood. Using mouse models of inducible OXPHOS deficiency in all cell types or specifically in the vascular endothelium that negligibly relies on OXPHOS-derived ATP, we show that selectively during quiescence OXPHOS provides oxidative stress resistance by supporting macroautophagy/autophagy. Mechanistically, OXPHOS constitutively generates low levels of endogenous ROS that induce autophagy via attenuation of ATG4B activity, which provides protection from ROS insult. Physiologically, the OXPHOS-autophagy system (i) protects healthy tissue from toxicity of ROS-based anticancer therapy, and (ii) provides ROS resistance in the endothelium, ameliorating systemic LPS-induced inflammation as well as inflammatory bowel disease. Hence, cells acquired mitochondria during evolution to profit from oxidative metabolism, but also built in an autophagy-based ROS-induced protective mechanism to guard against oxidative stress associated with OXPHOS function during quiescence.Abbreviations: AMPK: AMP-activated protein kinase; AOX: alternative oxidase; Baf A: bafilomycin A1; CI, respiratory complexes I; DCF-DA: 2',7'-dichlordihydrofluorescein diacetate; DHE: dihydroethidium; DSS: dextran sodium sulfate; ΔΨmi: mitochondrial inner membrane potential; EdU: 5-ethynyl-2'-deoxyuridine; ETC: electron transport chain; FA: formaldehyde; HUVEC; human umbilical cord endothelial cells; IBD: inflammatory bowel disease; LC3B: microtubule associated protein 1 light chain 3 beta; LPS: lipopolysaccharide; MEFs: mouse embryonic fibroblasts; MTORC1: mechanistic target of rapamycin kinase complex 1; mtDNA: mitochondrial DNA; NAC: N-acetyl cysteine; OXPHOS: oxidative phosphorylation; PCs: proliferating cells; PE: phosphatidylethanolamine; PEITC: phenethyl isothiocyanate; QCs: quiescent cells; ROS: reactive oxygen species; PLA2: phospholipase A2, WB: western blot.
- MeSH
- adenosintrifosfát metabolismus MeSH
- autofagie * MeSH
- cystein metabolismus MeSH
- dextrany metabolismus MeSH
- dýchání MeSH
- endoteliální buňky metabolismus MeSH
- fibroblasty metabolismus MeSH
- formaldehyd metabolismus MeSH
- fosfatidylethanolaminy metabolismus MeSH
- idiopatické střevní záněty * metabolismus MeSH
- isothiokyanatany MeSH
- lidé MeSH
- lipopolysacharidy metabolismus MeSH
- mitochondriální DNA metabolismus MeSH
- mitochondrie metabolismus MeSH
- mTORC1 metabolismus MeSH
- myši MeSH
- proteinkinasy aktivované AMP metabolismus MeSH
- proteiny asociované s mikrotubuly metabolismus MeSH
- reaktivní formy kyslíku metabolismus MeSH
- sirolimus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Mitochondrial electron transport chain (ETC) targeting shows a great promise in cancer therapy. It is particularly effective in tumors with high ETC activity where ETC-derived reactive oxygen species (ROS) are efficiently induced. Why modern ETC-targeted compounds are tolerated on the organismal level remains unclear. As most somatic cells are in non-proliferative state, the features associated with the ETC in quiescence could account for some of the specificity observed. Here we report that quiescent cells, despite increased utilization of the ETC and enhanced supercomplex assembly, are less susceptible to cell death induced by ETC disruption when glucose is not limiting. Mechanistically, this is mediated by the increased detoxification of ETC-derived ROS by mitochondrial antioxidant defense, principally by the superoxide dismutase 2 - thioredoxin axis. In contrast, under conditions of glucose limitation, cell death is induced preferentially in quiescent cells and is correlated with intracellular ATP depletion but not with ROS. This is related to the inability of quiescent cells to compensate for the lost mitochondrial ATP production by the upregulation of glucose uptake. Hence, elevated ROS, not the loss of mitochondrially-generated ATP, are responsible for cell death induction by ETC disruption in ample nutrients condition, e.g. in well perfused healthy tissues, where antioxidant defense imparts specificity. However, in conditions of limited glucose, e.g. in poorly perfused tumors, ETC disruption causes rapid depletion of cellular ATP, optimizing impact towards tumor-associated dormant cells. In summary, we propose that antioxidant defense in quiescent cells is aided by local glucose limitations to ensure selectivity of ETC inhibition-induced cell death.
- MeSH
- adenosintrifosfát metabolismus MeSH
- buněčná smrt genetika MeSH
- buněčné dýchání MeSH
- buněčný cyklus genetika MeSH
- elektronový transportní řetězec genetika metabolismus MeSH
- endoteliální buňky cytologie metabolismus MeSH
- epitelové buňky cytologie metabolismus MeSH
- exprese genu MeSH
- glukosa metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mitochondrie metabolismus MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- oxidace-redukce MeSH
- reaktivní formy kyslíku metabolismus MeSH
- superoxiddismutasa genetika metabolismus MeSH
- thioredoxiny genetika metabolismus MeSH
- transformované buněčné linie MeSH
- transport elektronů MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Klíčová slova
- ochranné nápoje,
- MeSH
- hygiena práce * zákonodárství a právo MeSH
- lidé MeSH
- pití * fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Autentický leadership je aspekt leadershipu v posledných rokoch veľmi často rozoberaný vo vedeckej i populárnej literatúre. Príčinou sú najmä obrovské korporátne škandály, ktoré mnoho ľudí vníma ako kolaps integrity a istým spôsobom zradu organizačných leadrov. Koncept napriek tomu, že sa v súčasnosti o ňom veľa hovorí, nie je úplné nový. Hlbšie bol rozpracovananý už v šesťdesiatych a sedemdesiatych rokoch zástancami pozitívnej psychológie. Do dnešného dňa však neexistuje dostatok empirických výskumov týkajúcich sa tohto konceptu, ani jednotný nástroj na jeho meranie. V tejto štúdii autorka poskytuje základný prehľad o definíciách pojmu autentický leadership, prehľad najdôležitejších výskumov v tejto oblasti a z nich vyplývajúcich zistení.
In populärer und fachlicher Literatur wird in den letzten Jahren oft über das authentische Führen (Authentic leadership) als Aspekt des Führens behandelt. Grund dafür sind vor allem große Skandale (corporate scandals), die von vielen Leuten als Kollaps der Integrität und auf eine gewisse Weise als Verrat der Organisationsleader empfunden werden. Das Konzept ist, obwohl es gegenwärtig oft erwähnt wird, nicht ganz neu. Es wurde in den Sechzigern und Siebzigern tiefer von Vertretern der positiven Psychologie bearbeitet. Bis zum heutigen Tag gibt es jedoch nicht genug empirische Befunde zu diesem Konzept und es gibt auch kein Instrument zur Messung. In dieser Studie bringt die Autorin eine Übersicht von Definitionen des Begriffes Authentic leadership, Übersicht der wichtigsten Forschungsprojekte auf diesem Feld und deren Befunde.
- MeSH
- lidé MeSH
- průzkumy a dotazníky MeSH
- vůdcovství * MeSH
- výzkum MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
1. elektronické vydání 1 online zdroj (120 stran)
Naše každodennost se odehrává v sociálních skupinách. V nich prožíváme svá přátelství a spory, v nich si druhých vážíme či je zatracujeme. V nich se máme rádi, milujeme a nenávidíme, hádáme se a pomlouváme. Ve skupinách spolupracujeme a soutěžíme, pomáháme si, ale i ubližujeme. Ve skupinách nejsme sami - a nejsme-li sami, nebo ve dvojici, jsme... v sociální skupině. Dovolte, abychom vám představili sociální skupinu, jako jednu z forem sociální integrace. Seznamte se s jejími aktéry, jejich skupinovými pozicemi a rolemi. Uvažujte o procesech skupinové strukturace, skupinovém napětí a o tom, jak spolu se skupinovým zájmem skupina vzniká, mění se a zaniká. Věnujte spolu s námi pozornost vztahům ve skupinách a mezi skupinami s důrazem na "každodennostt" skupinových sociálních praktik. Zasaďte poznávání sociálních skupin do kontextu mikrosociologie a sociologického vědění.; Naše každodennost se odehrává v sociálních skupinách. V nich prožíváme svá přátelství a spory, v nich si druhých vážíme či je zatracujeme. V nich se máme rádi, milujeme a nenávidíme, hádáme se a pomlouváme. Ve skupinách spolupracujeme a soutěžíme, pomáháme si, ale i ubližujeme. Ve skupinách nejsme sami - a nejsme-li sami, nebo ve dvojici, jsme... v sociální skupině. Dovolte, abychom vám představili sociální skupinu, jako jednu z forem sociální integrace. Seznamte se s jejími aktéry, jejich skupinovými pozicemi a rolemi. Uvažujte o procesech skupinové strukturace, skupinovém napětí a o tom, jak spolu se skupinovým zájmem skupina vzniká, mění se a zaniká. Věnujte spolu s námi pozornost vztahům ve skupinách a mezi skupinami s důrazem na \"každodennostt\" skupinových sociálních praktik. Zasaďte poznávání sociálních skupin do kontextu mikrosociologie a sociologického vědění.
Extrakorporální litotripsie rázovou vlnou (ESWL - extracorporeal shock wave lithotripsy) je neinvazivní metoda řešení urolitiázy. Dochází k rozbíjení močových kamenů pomocí rázové vlny za minimální bolestivosti během tohoto výkonu.
Extracorporeal shock- wave lithotripsy (ESWL) is a noninvasive method of treatment of urolithiasis. Urinary stones are crushed by the shock wave and the procedure is minimally painful.
