Activin receptor-like kinases 1-7 (ALK1-7) regulate a complex network of SMAD-independent as well as SMAD-dependent signaling pathways. One of the widely used inhibitors for functional investigations of these processes, in particular for bone morphogenetic protein (BMP) signaling, is LDN-193189. However, LDN-193189 has insufficient kinome-wide selectivity complicating its use in cellular target validation assays. Herein, we report the identification and comprehensive characterization of two chemically distinct highly selective inhibitors of ALK1 and ALK2, M4K2234 and MU1700, along with their negative controls. We show that both MU1700 and M4K2234 efficiently block the BMP pathway via selective in cellulo inhibition of ALK1/2 kinases and exhibit favorable in vivo profiles in mice. MU1700 is highly brain penetrant and shows remarkably high accumulation in the brain. These high-quality orthogonal chemical probes offer the selectivity required to become widely used tools for in vitro and in vivo investigation of BMP signaling.
- MeSH
- aktivinové receptory typu I antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- aktivinové receptory typu II * metabolismus antagonisté a inhibitory MeSH
- inhibitory proteinkinas farmakologie chemie MeSH
- kostní morfogenetické proteiny metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- molekulární sondy chemie MeSH
- myši MeSH
- objevování léků MeSH
- pyrazoly chemie farmakologie chemická syntéza MeSH
- signální transdukce účinky léků MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Most of the available crystal structures of epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase domain, bound to drug inhibitors, originated from ligand-based drug design studies. Here, we used variations in 110 crystal structures to assemble eight distinct families highlighting the C-helix orientation in the N-lobe of the EGFR kinase domain. The families shared similar mutational profiles and similarity in the ligand R-groups (chemical composition, geometry, and charge) facing the C-helix, mutation sites, and DFG domain. For structure-based drug design, we recommend a systematic decision-making process for choice of template, guided by appropriate pairwise fitting and clustering before the molecular docking step. Alternatively, the binding site shape/volume can be used to filter and select the compound libraries.
- MeSH
- erbB receptory antagonisté a inhibitory chemie genetika MeSH
- inhibitory proteinkinas farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- ligandy MeSH
- mutace MeSH
- racionální návrh léčiv metody MeSH
- rozhodování MeSH
- simulace molekulového dockingu MeSH
- vazebná místa MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Cíl: Zjistit míru vzájemné zastupitelnosti 3 různých digitálních rentgenogramů pro určování polohy retinovaných horních špičáků – kefalometrického snímku, CBCT a kefalometrického snímku generovaného z CBCT pomocí určení opakovatelnosti a reprodukovatelnosti měření pozice retinovaného zubu. Materiál a metodika: Soubor tvořili pacienti ortodontického oddělení Kliniky zubního lékařství LF UP a FN Olomouc a Stomatologické kliniky UK a FN Hradec Králové. Z nich byli vybráni pacienti s retencí horního špičáku, kde byl před léčbou indikován kefalometrický a posléze i CBCT snímek, celkem 43 pacientů s 51 palatinálně retinovanými špičáky. Na kefalometrickém snímku, CBCT a kefalometrickém snímku generovaném z CBCT byla měřena vzdálenost hrotu špičáku a úhel dlouhé osy retinovaného špičáku k okluzní rovině. Ke zjištění spolehlivosti měření na digitálních rentgenových snímcích a ke zjištění míry vzájemné zastupitelnosti digitálních rentgenogramů zhotovených třemi různými způsoby byla hodnocena opakovatelnost a reprodukovatelnost měření. Výsledky: Byla prokázána dobrá míra opakovatelnosti určení polohy špičáků pro všechna tři rentgenová zobrazení. Reprodukovatelnost měření polohy retinovaných špičáků určením vertikální vzdálenosti hrotu vůči okluzní rovině byla dobrá, ale výsledky měření reprodukovatelnosti sklonu dlouhé osy špičáku k okluzní rovině se u jednotlivých rentgenových snímků lišily. Měření dále prokázala velkou soustavnou odchylku (bias) naměřených hodnot u úhlových měření mezi CBCT a digitálními kefalometrickými snímky nebo počítačově generovanými z CBCT snímků. Závěr: Měření sklonu dlouhé osy špičáku k okluzní rovině není možné volně zaměnit mezi CBCT a 2D kefalometrickými snímky. Vertikální vzdálenost hrotu špičáku od okluzní roviny je jediným parametrem, u kterého je možné měření na 2D a 3D rentgenech vzájemně zaměnit.
Aims: We wanted to establish the degree of mutual substitutability of 3 different digital radiograms in defining location of impacted upper canines – cephalogram, CBCT, and cephalogram generated from CBCT, with the help of repeatability and reproducibility of measurement of an impacted tooth location. Material and method: The sample included patients of orthodontic departments of the Institute of Dentistry and Oral Sciences, Faculty of Medicine and Dentistry, Palacky University and University Hospital Olomouc and the Clinic of Stomatology, Charles University and University Hospital Hradec Králové. We selected the patients with impacted upper canine with cephalogram and CBCT taken prior to treatment – 43 patients, 51 palatally impacted canines. The distance between canine cusp and occlusal plane, and angle of a long axis of impacted canine to occlusal plane were measured in cephalograms, CBCTs and in cephalograms generated from CBCT. To establish reliability of mesurement in digital radiographs and mutual substitutability of digital radiograms made by three different techniques repeatability and reproducibility of measurement was evaluated. Results: A good degree of repeatability of identification of canines location was proved in all three radiographic methods. Reproducibility of measurement of impacted canines location by defining vertical distance between canine cusp and occlusal plane was good, however, the results of reproducibility of canine long axis inclination to occlusal plane varied in different types of radiographs. Furthermore, measurements showed a big bias of values of angular measurements between CBCT and digital cephalograms or generated from CBCT scans. Conclusion: Measurement of canine long axis inclination to occlusal plane is different in CBCT and 2D cephalograms. Vertical distance between canine cusp and occlusal plane is the only parameter the measurements of which are substitutable (2D and 3D).
Allyl- and propargyl ethers of umbelliferone are sensitive probes for palladium and platinum, including anticancer compounds cisplatin, carboplatin and oxaliplatin, and effective for direct visualization of protein and DNA complexes with organometallic compounds in polyacrylamide gels allowing easy detection of interactions with analyzed protein or nucleic acid. Both probes can be used for fast evaluation of Pd/Pt binding to nanocarriers relevant in drug targeted therapy or specific clinically relevant target macromolecules.
OBJECTIVE: The aim of the study was to evaluate the influence of Er:YAG laser irradiation on the debonding of metal and ceramic brackets and enamel damage ex vivo. BACKGROUND DATA: The principle of safe bracket debonding is to degrade the adhesive resin strength connecting the tooth and bracket. Removal of adhesive resin from tooth surfaces without iatrogenic damage (enamel loss) is generally the main problem of the otherwise very successful method of aesthetic straightening of teeth. METHODS: Forty ceramic and metal brackets (Clarity™ Advanced and Victory Series™; 3M Unitek, Monrovia, CA) were standardly bonded to buccal polished enamel surfaces of 30 caries-free human third molars. Two types of adhesive resins (Transbond™ XT Light Cure Adhesive; 3M Unitek, and Variolink II Professional Set; Ivoclar Vivadent AG) were used. Before debonding, the brackets in the laser group were irradiated with the Er:YAG laser (FJFI CVUT) 280 mJ, 250 μs long, repetition rate 6 Hz, spot focus 1 mm, and 140 sec. The control group was debonded without the laser irradiation. During the bracket irradiation, temperature changes inside the tooth were monitored using a thermal image infrared camera. The enamel surface was investigated by SEM. RESULTS: It has been observed that bracket removal was easier after the Er:YAG laser irradiation, and temperature rise was limited (from 2.0°C to 3.2°C) also for metal brackets. As against the nonirradiated samples, SEM investigation has confirmed no damage to enamel. CONCLUSIONS: Irradiation with Er:YAG laser radiation before debonding of ceramic brackets significantly decreases the bonding failure and amount of remaining adhesive.
- MeSH
- dospělí MeSH
- lasery pevnolátkové * MeSH
- lidé MeSH
- mikroskopie elektronová rastrovací MeSH
- mladiství MeSH
- molár třetí MeSH
- ortodontické zámky * MeSH
- povrchové vlastnosti MeSH
- techniky in vitro MeSH
- testování materiálů MeSH
- zubní lepené konstrukce - odstranění přístrojové vybavení MeSH
- zubní sklovina zranění účinky záření MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
