• Klíčová slova
• Koselugo, selumetinib,
• MeSH
• dítě MeSH
• klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy kinas * účinky léků   MeSH
• neurofibromatóza 1 * farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• značení léčiv MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH

Současná léčba metastatického melanomu, obohacená o velký počet nových léků jak v imunoterapii, tak v biologické léčbě, přinesla řadu nových otázek. Jakou strategii léčby v 1. a 2. linii budeme volit u pacientů s přítomností mutace BRAF? Kteří pacienti jsou vhodní pro imunoterapii v 1. linii a kteří pro biologickou léčbu? Farmakologická inhibice mitogenem aktivované proteinkinázové signální dráhy (MAPK) znamenala významný pokrok v léčbě pacientů s metastazujícím melanomem s mutovaným genem BRAF. Mezi tyto úspěšné látky řadíme inhibitory BRAF ( vemurafenib, dabrafenib, encorafenib), inhibitory MEK (trametinib, selumetinib, kobimetinib, binimetinib). Jejich výhodou je velmi rychlé navození celkové odpovědi až u 70 %, ale velkou nevýhodou je vznik rezistence u většiny pacientů (100 %). Imunoterapie představuje druhou možnost léčby metastazujícího melanomu. Její použití nevyžaduje přítomnost mutace BRAF, ale chybí jednoznačný prediktor účinnosti léčby. Podíl odpovědí na léčbu se pohybuje pouze kolem 30–40 %, ovšem rezistence se objevuje jen asi u 25 % nemocných. Můžeme ovlivnit systémovou imunitu blokádou anti-CTLA4 protilátkou ipilimumabem nebo blokovat lokální imunitní reakci v samotném nádoru pomocí anti-PD-1 protilátky nivolumabu. Obě látky řadíme do skupiny checkpoint inhibitorů, které blokují oslepení imunitního systému a únik nádoru z imunitního dohledu. V současné době můžeme použít v 1. linii obě látky v monoterapii nebo v kombinaci. Účinnější je léčba nivolumabem. Je-li dosaženo odpovědi na léčbu, tato odpověď přetrvává dlouhou dobu i po přerušení léčby. Zatím nebyly podány jednoznačné důkazy o přednostech biologické léčby nebo imunoterapie v 1. a 2. linii léčby metastatického melanomu, které by mohly pomoci správně se orientovat při volbě vhodného způsobu léčby u jednotlivého pacienta. Pokusíme se na základě dostupných dat ukázat výhody a nevýhody biologické léčby a imunoterapie i výsledky metaanalýz dat z mnoha studií. Bohužel přímé srovnání obou způsobů léčby chybí.

Current treatment of metastatic malignant melanoma, now enriched with numerous new drugs both in immunotherapy and biological therapy, brings a number of new questions. What strategy in first and second line are we going to choose in patients carrying BRAF mutation? What types of patients are suitable for immunotherapy in the first line, and what for biological therapy? Pharmacological inhibition of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway has significantly advanced the treatment of patients with metastatic melanoma carrying mutated BRAF gene. These successful substances include BRAF inhibitors (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) and MEK inhibitors (trametinib, selumetinib, kobimetinib, binimetinib). Their advantage consists in the very rapid induction of overall response in up to 70%, but in association with the big disadvantage of resistance development in most of the patients (100%). Immunotherapy represents another option of therapy of metastatic melanoma. Its use does not require the presence of BRAF mutation but there is no clearly reliable prediction of treatment efficacy. Proportion of response to therapy is only in the range from 30 to 40% while the development of resistance is observed in only about 25% of the patients. We are able to influence systemic immunity through its blockade with the anti-CTLA4 antibody ipilimumab, or to block local immune reaction in the tumour itself with the anti-PD-1 antibody nivolumab. Both substances belong to the group of checkpoint inhibitors that block the “blinding” of the immune system and tumour cell escape from immunosurveillance. It is currently possible to use both substances as first-line monotherapy or in combination. Of the two, therapy with nivolumab is the more effective. Once response to therapy has been obtained then it persists long-term, even when therapy is discontinued. So far no clear evidence has been provided of the advantages of biological therapy or immunotherapy in the first or second line of therapy of metastatic melanoma that could be of help when deciding on correct orientation of the choice of therapy for individual patient. We try to show, based on available data, what are the advantages and disadvantages of biological therapy and immunotherapy, and bring the results of meta-analysises of data from numerous studies. Unfortunately we found that direct comparisons of both treatment modalities are missing.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antigen CTLA-4 antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• antigeny CD279 antagonisté a inhibitory   účinky léků   MeSH
• biologická terapie metody   trendy   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• imunoterapie metody   trendy   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   genetika   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy kinas genetika   účinky léků   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Cisplatina je jedním z nejúčinnějších a nejběžněji používaných cytostatik v léčbě řady karcinomů, zejména karcinomů varlat, ovaria, hlavy, krku, močového měchýře a malobuněčného karcinomu plic. Jedná se o celkem jednoduchou anorganickou sloučeninu – [cisPt(NH3)2Cl2], tedy cisdiamino-dichlor platnatý komplex, řadící se mezi tzv. alkylační cytostatika. Hlavní mechanismus protinádorového účinku cisplatiny spočívá v její interakci s DNA a v tvorbě kovalentních vazeb mezi cytostatikem a purinovými bázemi, nejčastěji s guaninem. To má za následek vznik zejména vnitrořetězcových a v menší míře meziřetězcových kroslinků. Vzniklé kovalentní vazby mezi řetězci brání jejich separaci při replikaci a zároveň dochází k inhibici transkripce. Přesto, že je cisplatina jedním z nejčastěji používaných cytostatik, její použití je limitováno zejména rezistencí a také vedlejšími účinky na organismus, převážně nefrotoxicitou a neurotoxicitou. Rezistence buněk k cisplatině je podmíněna řadou mechanismů, které přispívají k zabránění akumulace poškození DNA, jako je snížené vychytávání nebo zvýšené vylučování cytostatika buňkou, inaktivace prostřednictvím intracelulárních thiolů (např. gluthathionu) a v neposlední řadě zvýšenou schopností buňky reparovat poškození a sníženou schopností podléhat apoptotickému procesu. Faktorů, které souvisí s indukcí apoptózy cisplatinou, bylo doposud na buněčné i molekulární úrovni identifikováno velké množství. Po rozpoznání poškození DNA se současně rozbíhá řada proapoptotických i antiapoptotických signálních cest, dochází k akumulaci a aktivaci řady proteinů regulujících buněčných cyklus a vedoucích k reparaci nebo k odstranění zasažené buňky. Zástava buněčného cyklu umožní reparaci nukleotidovým vystřižením DNA aduktů a podpoří buněčné přežívání. V případě nekompletní opravy DNA nebo rozsáhlého poškození dojde ke spuštění apoptotického procesu. Nicméně molekulární mechanismy byly studovány na celé řadě buněčných linií a vzhledem k rozdílným typům buněk jsou občas výsledky kontroverzní. Tento článek shrnuje dosavadní poznatky o molekulárních mechanismech účinku cisplatiny, zaměřuje se zejména na opravu poškození DNA, indukci apoptózy, roli proteinu p53, checkpoint kináz a mitogeny aktivovaných proteinkináz.

Cisplatin is a potent cytostatic frequently used in the treatment of malignant tumors, including testes, ovary, head and neck, bladder and small cell lung tumors. The main mechanism of antitumor effect of cisplatin is the interaction with DNA and the covalent link of cytostatic to the purine bases, mainly guanine. This causes intraand interstrand crosslinks, which block replication and transcription. Exposure of the cell to cisplatin triggers cellular pathways of DNA repair, cell-cycle arrest and apoptosis. The use and efficacy of cisplatin is limited by its side effects, including nephrotoxicity, neurotoxicity and resistance. In the tumor cells, increased repair capacity or impaired ability to activate apoptotic process can contribute to a resistance to cisplatin. This article summarizes current knowledge about a molecular response of the cells to cisplatin treatment; focuses on a DNA repair by nucleotide excision repair and mismatch repair, an apoptosis induction, a role of p53, and a role of checkpoint kinases and mitogen activated protein kinases.

• Klíčová slova
• p53, reparace DNA,
• MeSH
• apoptóza MeSH
• buněčný cyklus genetika   imunologie   MeSH
• chemorezistence genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• cisplatina aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• farmakologické účinky - molekulární mechanismy MeSH
• financování organizované MeSH
• geny p53 genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• medicína založená na důkazech MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy kinas genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy p38 genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• oprava DNA genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• poškození DNA genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH