The sex steroid hormones (SSHs) such as testosterone, estradiol, progesterone, and their metabolites have important organizational and activational impacts on the brain during critical periods of brain development and in adulthood. A variety of slow and rapid mechanisms mediate both organizational and activational processes via intracellular or membrane receptors for SSHs. Physiological concentrations and distribution of SSHs in the brain result in normal brain development. Nevertheless, dysregulation of hormonal equilibrium may result in several mood disorders, including depressive disorders, later in adolescence or adulthood. Gender differences in cognitive abilities, emotions as well as the 2-3 times higher prevalence of depressive disorders in females, were already described. This implies that SSHs may play a role in the development of depressive disorders. In this review, we discuss preclinical and clinical studies linked to SSHs and development of depressive disorders. Our secondary aim includes a review of up-to-date knowledge about molecular mechanisms in the pathogenesis of depressive disorders. Understanding these molecular mechanisms might lead to significant treatment adjustments for patients with depressive disorders and to an amelioration of clinical outcomes for these patients. Nevertheless, the impact of SSHs on the brain in the context of the development of depressive disorders, progression, and treatment responsiveness is complex in nature, and depends upon several factors in concert such as gender, age, comorbidities, and general health conditions.

• MeSH
• depresivní poruchy * farmakoterapie   MeSH
• emoce MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mozek metabolismus   MeSH
• pohlavní dimorfismus MeSH
• pohlavní steroidní hormony * metabolismus   MeSH
• testosteron metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Východiská: Transkripčný faktor HSF1 je esenciálny regulátor stresovej odpovede, ktorá slúži k rýchlej adaptácii organizmov na nepriaznivé podmienky, akými sú napr. zvýšená teplota alebo oxidatívny stres. HSF1 reguluje expresiu veľkého množstva génov primárne kódujúcich proteíny tepelného šoku (heat shock proteins - HSPs). Ide prevažne o molekulárne chaperóny, ktoré umožňujú udržiavať natívnu konformáciu proteínov, zabraňujú ich degradácii a podieľajú sa na odstraňovaní denaturovaných proteínov. K základným predstaviteľom molekulárnych chaperónov patria proteíny HSP70 a HSP90. Stresová odpoveď je vysoko konzervovaná u všetkých eukaryotických organizmov. HSF1 je ako hlavný regulátor tejto odpovede zapojený do množstva fyziologických procesov (ribozómová biogenéza, translácia, transkripcia, bunkový cyklus, metabolizmus) a patologických stavov (neurodegeneratívne poruchy, akými sú napr. Parkinsonova alebo Alzheimerova choroba). Zvýšená expresia HSF1 bola pozorovaná v rozvinutých štádiach ľudských nádorov (karcinóm prostaty, prsníka, kolorektálny karcinóm aj.), v ktorých koreluje s ich agresivitou a zlou prognózou pre pacienta. HSF1 ovplyvňuje množstvo procesov zapojených v karcinogenéze, a preto predstavuje významný diagnostický a prognostický marker. Dnes je predmetom výskumu pre potenciálnu protinádorovú terapiu. V súčasnosti je známych niekoľko inhibítorov HSF1, u ktorých zostáva objasniť molekulárne mechanizmy ich pôsobenia, potvrdiť špecifitu k HSF1, netoxicitu v zdravých tkanivách a ich účinnosť v zabíjaní cieľových nádorových buniek. Cieľ: Tento prehľadový článok sa zameriava na transkripčný faktor HSF1, zhrňuje základné mechanizmy jeho regulácie a aktivácie, úlohu HSF1 počas malígnej transformácie a možné protinádorové využitie nízkomolekulárnych inhibítorov HSF1 aktivity.

Background: The heat shock transcription factor, HSF1, is the main regulator of the proteotoxic stress response that orchestrates the adaptation of cells to stress conditions such as elevated temperature, oxidative stress, and proteotoxic stress. As such, HSF1 regulates a large number of stress response-related genes, primarily those encoding heat shock proteins (HSPs). HSPs are molecular chaperones involved in the acquisition of native protein conformations and the prevention of protein degradation, and they also contribute to the removal of denatured proteins via the proteasome. Representative members of the HSP family are HSP70 and HSP90. The stress response is a highly conserved mechanism across all eukaryotes, and HSF1 has been linked to a number of physiological processes (ribosomal biogenesis, translation, transcription, cell cycle, and metabolism) and pathological disorders (neurodegenerative disorders such as Parkinson's and Alzheimer's diseases). HSF1 activation is also prominent in different types of cancer (prostate, breast, colorectal carcinoma etc.) where it correlates with tumor aggressiveness and poor prognosis. HSF1 is therefore considered a diagnostic and prognostic marker and is currently being targeted to develop new cancer therapies. Several inhibitors of HSF1 have already been synthesized, but their molecular mechanism (s) of action, specificity those of HSF1, nontoxicity in healthy tissues, and their efficacy in targeting tumor cells remain to be elucidated. Purpose: This review summarizes known mechanisms of HSF1 regulation and activation, the role of HSF1 during malignant transformation, and the potential of designing small molecule HSF1 inhibitors for cancer therapy.

• Klíčová slova
• transkripční faktor HSF1, buněčný stres,
• MeSH
• lidé MeSH
• molekulární chaperony MeSH
• nádorová transformace buněk * MeSH
• nádory patofyziologie   MeSH
• transkripční faktory * metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Klíčová slova
• geldanamycin,
• MeSH
• buněčná membrána MeSH
• fluorescenční protilátková technika MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové buňky kultivované MeSH
• nádory prsu * metabolismus   MeSH
• proteiny tepelného šoku HSP90 * antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• protinádorová antibiotika MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• optické zobrazování MeSH
• oxidační stres MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Východiská: Inhibícia chaperónového systému je sľubnou protinádorovou stratégiou, ktorá využíva zvýšené metabolické nároky neoplastických buniek potrebné pre ich rýchlu proliferáciu a kompenzáciu vysokej miery proteotoxického stresu. V súčasnosti sa v klinických štúdiách nachádza niekoľko inhibítorov HSP90, chaperónu, ktorý hrá kľúčovú úlohu pri nadobudnutí správnej konformácie širokého spektra de novo syntetizovaných proteínov. Jedným z jeho klientov je aj tumor supresorový proteín p53, ktorého mutácia je spoločným znakom väčšiny nádorových ochorení. Cieľom tejto práce bolo preto porovnať efekt inhibície HSP90 pomocou inhibítora NVP-AUY922 na modeli bunkovej línie karcinómu prsníka s aktívnou formou p53 a z nej odvodenej línie, kde bol p53 mutáciou inaktivovaný. Metódy: Prietoková cytometria bola použitá na analýzu viability pomocou fluorescein diacetate (FDA) assay a na analýzu bunkového cyklu. Western blotting bol použitý na analýzu expresie proteínov p53 a p21. Výsledky: Analýza viability a bunkového cyklu ukázala vyššiu senzitivitu na inhibíciu HSP90 u línie s wild-type p53, ktorá sa na rozdiel od línie s mutovaným p53 prejavila nielen blokom v G2/M, ale aj v zníženej schopnosti proliferácie buniek. Po inhibícii HSP90 sme vo wild-type línii oproti línii s mutovaným p53 pozorovali tiež indukciu proteínu p21. Záver: V regulácii bunkového cyklu v podmienkach zvýšeného proteotoxického stresu spôsobeného inhibíciou HSP90 pravdepodobne hrá úlohu aj proteín p53, čo podporuje aj vo wild-type línii pozorované zvýšenie hladiny negatívneho regulátora bunkového cyklu p21, ktorého expresia je priamo kontrolovaná aktivitou p53. Naše výsledky naznačujú, že status mutácie p53 v nádoroch prsníka môže ovplyvniť liečbu pomocou inhibítorov chaperónu HSP90.

Background: Chaperone system inhibition is a recent promising strategy for cancer treatment that exploits increased metabolic needs required for rapid proliferation as well as higher level of proteotoxic stress in neoplastic cells. Chaperone HSP90 plays a key role in proper folding of many de novo synthesized proteins, so-called clients, including tumor suppressor p53 which is commonly mutated in majority of cancers. Aim of this work was therefore to understand the impact of HSP90 inhibition by NVP-AUY922 on breast cancer cell lines with wild-type and mutated p53. Methods: Flow cytometry was used to analyze cell viability by fluorescein diacetate assay and changes in cell cycle. Western blotting was used to analyze expression of p53 and p21 proteins. Results: Analysis of cell viability after HSP90 inhibition revealed higher sensitivity of cell line with wild-type p53. Cell cycle analysis then showed that both cell lines undergo increase in G2/ M block of the cell cycle, but wild-type cell line had also substantial decrease in proliferative capacity of treated cells. We also observed increased expression of negative cell cycle regulator p21 in cell line with wild-type p53. Conclusions: Since p21 is directly regulated by p53, our results suggest that mutation status of p53 can be important factor in treatment of breast cancer cells by HSP90 chaperone inhibition and that wild-type p53 can increase sensitivity to HSP90 inhibition.

• MeSH
• buněčný cyklus MeSH
• geny p53 MeSH
• isoxazoly analýza   antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• mikrobiální viabilita MeSH
• molekulární chaperony antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• nádorový supresorový protein p53 analýza   MeSH
• nádory prsu terapie   MeSH
• proteiny tepelného šoku HSP90 * analýza   MeSH
• průtoková cytometrie metody   využití   MeSH
• western blotting MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

Signálna dráha riadená komplexom transkripčného faktora Nrf2 a jeho represora Keap1 je súčasťou jedného z najdôležitejších defenzívnych mechanizmov bunky, ktorý ju ochraňuje pred stresom. Po uvoľnení proteínu Keap1 z komplexu Nrf2-Keap1 dochádza k translokácii Nrf2 do jadra, kde cez zvýšenie expresie cytoprotektívnych génov pomáha bunke zvládnuť oxidačný stres vyvolaný účinkom toxických či karcinogénnych látok. Nie je preto prekvapujúce, že indukcia Nrf2 chemopreventívnymi látkami môže mať potenciál pri prevencii nádorových ochorení. Podobne ako Nrf2 ochraňuje bunky zdravého tkaniva, v neoplastických bunkách môže zmierniť účinok chemoterapeutík, a podporiť tak progresiu rakoviny. Je dokázané, že zvýšená expresia a následná nadmerná akumulácia Nrf2 je u mnohých typov nádorov asociovaná so zlou prognózou liečby a prispieva aj k fenoménu liekovej rezistencie. Poznanie „dvoch tvárí“ Nrf2 ako aj aktivácie ním riadenej signálnej dráhy je preto dôležité nielen pre základný výskum, ale má aj klinické implikácie.

One of the most prominent defense mechanisms of cells undergoing stress is the Nrf2-Keap1 signaling pathway. After exposure to either carcinogens or toxic compounds inducing oxidative stress, attacked cells react by release of Keap1 from the Nrf2-Keap1 complex. Freeing Nrf2 from the complex allows its translocation into the nucleus, thus enabling start of the transcriptional program of cytoprotective genes. Therefore, induction of Nrf2 by chemopreventive compounds may show potential in cancer prevention. But while it protects normal cells, increased activity of Nrf2 signaling pathway also facilitates cancer progression and protects neoplastic cells from therapeutic agents. Increased expression and subsequent accumulation of Nrf2 contributes to acquired drug resistance and is often associated with worse prognosis. Knowing ‘both faces’ of Nrf2 signaling pathway is thus relevant not only for basic research but has also substantial clinical implications. Key words: Nrf2 – Keap1 – antioxidant – drug resistance – chemoprevention This study was supported by European Re-gional Development Fund and the State Budget of the Czech Republic (RECAMO CZ.1.05//2.1.00/03.0101), MEYS – NPS I – LO1413, MH CZ –DRO (MMCI, 00209805) and by BBMRI_CZ (LM2010004). The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Submitted: 9. 4. 2015 Accepted: 15. 6. 2015

• Klíčová slova
• Keap1,
• MeSH
• antioxidancia MeSH
• chemoprofylaxe MeSH
• chemorezistence MeSH
• faktor 2 související s NF-E2 * MeSH
• intracelulární signální peptidy a proteiny * MeSH
• lidé MeSH
• nádory * patofyziologie   prevence a kontrola   MeSH
• signální transdukce fyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH