Glucocorticoids are potent anti-inflammatory drugs, although their use is associated with severe side effects. Loading glucocorticoids into suitable nanocarriers can significantly reduce these undesirable effects. Macrophages play a crucial role in inflammation, making them strategic targets for glucocorticoid-loaded nanocarriers. The main objective of this study is to develop a glucocorticoid-loaded PLGA nanocarrier specifically targeting liver macrophages, thereby enabling the localized release of glucocorticoids at the site of inflammation. Dexamethasone acetate (DA)-loaded PLGA nanospheres designed for passive macrophage targeting are synthesized using the nanoprecipitation method. Two types of PLGA NSs in the size range of 100-300 nm are prepared, achieving a DA-loading efficiency of 19 %. Sustained DA release from nanospheres over 3 days is demonstrated. Flow cytometry analysis using murine bone marrow-derived macrophages demonstrates the efficient internalization of fluorescent dye-labeled PLGA nanospheres, particularly into pro-inflammatory macrophages. Significant down-regulation in pro-inflammatory cytokine genes mRNA is observed without apparent cytotoxicity after treatment with DA-loaded PLGA nanospheres. Subsequent experiments in mice confirm liver macrophage-specific nanospheres accumulation following intravenous administration using in vivo imaging, flow cytometry, and fluorescence microscopy. Taken together, the data show that the DA-loaded PLGA nanospheres are a promising drug-delivery system for the treatment of inflammatory liver diseases.
- MeSH
- antiflogistika farmakologie chemie MeSH
- dexamethason * farmakologie chemie analogy a deriváty MeSH
- játra * účinky léků metabolismus MeSH
- kopolymer kyseliny glykolové a mléčné * chemie MeSH
- makrofágy * účinky léků metabolismus MeSH
- myši MeSH
- nanokuličky * chemie MeSH
- nosiče léků chemie farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Postižení ledvin v rámci Light Chain Depositon Disease (LCDD) je velmi vzácně diagnostikovanou jednotkou. Popisuje- me případ, kdy tato diagnóza byla morfologicky stanovena až v biopsii transplantované ledviny a retrospektivně byla dohledána i v předchozí biopsii ledvin, kde však změny nebyly správně klasifikovány. Biopsie transplantované ledviny byla provedena pro postupně se horšící funkce štěpu. Následné vyšetření, cílené na monoklonální gamapatii, prokázalo zvýšenou sérovou koncentraci volných lehkých řetězců kappa (free light chain – FLC) s maximální hodnotou FLC kappa 226 mg/l a FLC lambda jen 6 mg/l. Poměr FLC kappa / FLC lambda byl jasně patologický, 37 (normalní rozmezí 0,26–1,65). Imunofixační elektroforéza séra a moče byla opakovaně negativní. Cytologické vyšetření kostní dřeně popsalo 8 % patolo- gických plazmatických buněk. Flow-cytometrické vyšetření kostní dřeně prokázalo 0,7 % plazmocytů ze všech jaderných buněk kostní dřeně. Tyto plazmocyty byly ve 100 % klonální, abnormálního fenotypu kappa+. Diagnóza byla uzavřena jako nemaligní gamapatie typu „monoklonální gamapatie renálního významu“ s poškozením ledvin v morfologické formě odpovídající LCDD. Pro léčbu byla zvolena kombinace daratumumabu, bortezomibu, cyklofosfamidu a dexametazonu. Současně pacientka dostávala imunosupresivní léčbu nutnou k zachování funkce transplantované ledviny. Sérová hladina volných lehkých řetězců kappa v průběhu prvních dvou měsíců léčby poklesla pod dolní hranici normy. LCDD je jednou z mnoha forem poškození ledvin, k němuž může dojít při nemaligních gamapatiích. Proto by vyšetření FLC mělo být provedeno vždy v rámci diferenciální diagnostiky každého renálního selhání. Pro poškození ledvin mono- klonálním imunoglobulinem byla akceptována klasifikace vytvořená mezinárodní skupinou The International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Morfology, hodnoticí biopsie ledvin, je vhodné informovat o případné přítomnosti patologické koncentrace FLC anebo M-Ig, aby
Light Chain Deposition Disease (LCDD) is a very rarely diagnosed condition affecting the kidneys. We describe a case where this diagnosis was morphologically confirmed in a biopsy of a transplanted kidney, and retrospectively identified in a previous kidney biopsy where the changes were not correctly classified. The biopsy of the transplanted kidney was performed due to worsening graft function. Subsequent testing focused on monoclonal gammopathy, revealing elevated serum concentrations of free kappa light chains (FLC) with a maximum FLC kappa value of 226 mg/l and FLC lambda at only 6 mg/l. The FLC kappa / FLC lambda ratio was clearly pathological at 37 (normal range 0.26-1.65). Serum and urine immunofixation electrophoresis were repeatedly negative. Bone marrow cytology described 8% pathological plasma cells, and flow cytometry demonstrated 0.7% plasma cells among all nuclear bone marrow cells. These plasma cells were 100% clonal, of the abnormal kappa + phenotype. The diagnosis was thus concluded as a non-malignant gammopathy of the type "monoclonal gammopathy of clinical significance" with renal damage in a morphological form corresponding to LCDD. A combination of daratumumab, bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone was chosen for treatment LCDD. Free light kappa chains decreased below the lower limit of the norm during the first two months of anti-CD38 therapy. LCDD is one of the many forms of kidney damage that can occur in non-malignant gammopathies. Therefore, FLC testing should always be performed as part of the differential diagnosis of renal failure. For kidney damage by monoclonal immunoglobulin, a classification created by The International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group was accepted. It is advisable to inform the evaluating morphologists of the possible presence of pathological concentrations of FLC and/or M-Ig so that they can focus the diagnosis in this direction, otherwise these rare forms of kidney injury may remain unrecognized.
- Klíčová slova
- daratumumab,
- MeSH
- bortezomib aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- cyklofosfamid aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- dexamethason aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lehké řetězce imunoglobulinů krev MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- paraproteinemie diagnóza patologie terapie MeSH
- primární amyloidóza * diagnóza farmakoterapie MeSH
- renální insuficience etiologie MeSH
- senioři MeSH
- transplantace ledvin MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- dexamethason aplikace a dávkování MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dospělí MeSH
- fluoresceinová angiografie MeSH
- fluprednisolon aplikace a dávkování MeSH
- imunohistochemie MeSH
- iridektomie metody MeSH
- lidé MeSH
- melanom * diagnostické zobrazování patologie MeSH
- nádory duhovky * chirurgie diagnostické zobrazování farmakoterapie patologie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- acyklovir aplikace a dávkování MeSH
- antibakteriální látky aplikace a dávkování MeSH
- dexamethason aplikace a dávkování MeSH
- endoftalmitida * diagnostické zobrazování etiologie patologie terapie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- oftalmologické chirurgické výkony * škodlivé účinky MeSH
- progrese nemoci MeSH
- uveitida diagnóza farmakoterapie patologie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- dexamethason aplikace a dávkování MeSH
- dospělí MeSH
- ectopia lentis diagnostické zobrazování etiologie patologie terapie MeSH
- inhibitory karboanhydras aplikace a dávkování MeSH
- lidé MeSH
- Marfanův syndrom * diagnostické zobrazování patologie terapie MeSH
- oftalmologické chirurgické výkony MeSH
- optická koherentní tomografie MeSH
- rohovková topografie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- dexamethason aplikace a dávkování MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nemoci spojivky diagnostické zobrazování komplikace patologie MeSH
- recidiva MeSH
- skleritida * diagnostické zobrazování etiologie patologie MeSH
- tuberkulom diagnóza komplikace patologie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
BACKGROUND: Dexamethasone 6 mg in patients with severe COVID-19 has been shown to decrease mortality and morbidity. The effects of higher doses of corticosteroid, that would further increase anti-inflammatory effects, are uncertain. The objective of our study was to assess the effect of 20 mg dexamethasone vs. 6 mg dexamethasone intravenously in patients with moderate-to-severe acute respiratory distress syndrome (ARDS) and COVID-19. METHODS: In a multicenter, open-label, randomized trial conducted in nine hospitals in the Czech Republic, we randomized adult patients with ARDS and COVID-19 requiring high-flow oxygen, noninvasive or invasive mechanical ventilation to receive either intravenous high-dose dexamethasone (20 mg/day on days 1-5, 10 mg/day on days 6-10) or standard-dose dexamethasone (6 mg/d, days 1-10). The primary outcome was 28-day ventilator-free days. The five secondary outcomes were 60-day mortality, C-reactive protein dynamics, 14-day WHO (World Health Organization) Clinical Progression Scale score, adverse events and 90-day Barthel index. The long-term outcomes were 180- and 360-day mortality and the Barthel index. The planned sample size was 300, with interim analysis after enrollment of 150 patients. RESULTS: The trial was stopped due to a lack of recruitment, and the follow-up was completed in February 2023. Among 234 randomized patients of 300 planned patients, the primary outcome was available for 224 patients (110 high-dose and 114 standard-dose dexamethasone; median [interquartile range (IQR)] age, 59.0 [48.5-66.0] years; 130 [58.0%] were receiving noninvasive or invasive mechanical ventilation at baseline). The mean number of 28-day ventilator-free days was 8.9 (± 11.5) days for high-dose dexamethasone and 8.0 (± 10.7) days for standard-dose dexamethasone, with an absolute difference of + 0.81 days (95% CI - 2.12-3.73 days). None of the prespecified secondary outcomes, including adverse events, differed between the groups. CONCLUSIONS: Despite not reaching its prespecified enrollment, there was no signal to either benefit or harm high-dose dexamethasone over standard-dose dexamethasone in patients with COVID-19 and moderate-to-severe ARDS. Trial registration Trial registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04663555. Registered 10 December 2020, https://clinicaltrials.gov/study/NCT04663555?term=NCT04663555&rank=1 and EudraCT: 2020-005887-70.
- MeSH
- COVID-19 * mortalita komplikace MeSH
- dexamethason * aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- farmakoterapie COVID-19 * MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- SARS-CoV-2 MeSH
- senioři MeSH
- syndrom dechové tísně * farmakoterapie mortalita MeSH
- umělé dýchání * MeSH
- výsledek terapie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
BACKGROUND: Daratumumab, a monoclonal antibody targeting CD38, has been approved for use with standard myeloma regimens. An evaluation of subcutaneous daratumumab combined with bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (VRd) for the treatment of transplantation-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma is needed. METHODS: In this phase 3 trial, we randomly assigned 709 transplantation-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma to receive either subcutaneous daratumumab combined with VRd induction and consolidation therapy and with lenalidomide maintenance therapy (D-VRd group) or VRd induction and consolidation therapy and lenalidomide maintenance therapy alone (VRd group). The primary end point was progression-free survival. Key secondary end points were a complete response or better and minimal residual disease (MRD)-negative status. RESULTS: At a median follow-up of 47.5 months, the risk of disease progression or death in the D-VRd group was lower than the risk in the VRd group. The estimated percentage of patients with progression-free survival at 48 months was 84.3% in the D-VRd group and 67.7% in the VRd group (hazard ratio for disease progression or death, 0.42; 95% confidence interval, 0.30 to 0.59; P<0.001); the P value crossed the prespecified stopping boundary (P = 0.0126). The percentage of patients with a complete response or better was higher in the D-VRd group than in the VRd group (87.9% vs. 70.1%, P<0.001), as was the percentage of patients with MRD-negative status (75.2% vs. 47.5%, P<0.001). Death occurred in 34 patients in the D-VRd group and 44 patients in the VRd group. Grade 3 or 4 adverse events occurred in most patients in both groups; the most common were neutropenia (62.1% with D-VRd and 51.0% with VRd) and thrombocytopenia (29.1% and 17.3%, respectively). Serious adverse events occurred in 57.0% of the patients in the D-VRd group and 49.3% of those in the VRd group. CONCLUSIONS: The addition of subcutaneous daratumumab to VRd induction and consolidation therapy and to lenalidomide maintenance therapy conferred a significant benefit with respect to progression-free survival among transplantation-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. (Funded by the European Myeloma Network in collaboration with Janssen Research and Development; PERSEUS ClinicalTrials.gov number, NCT03710603; EudraCT number, 2018-002992-16.).
- MeSH
- bortezomib aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- dexamethason aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- lenalidomid aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetný myelom * farmakoterapie MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- progrese nemoci MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
The International Staging System for multiple myeloma recently underwent a second revision (R2-ISS) to include gain/amplification of 1q21 and account for the additive prognostic significance of multiple high-risk features. The phase 3 ICARIA-MM (isatuximab-pomalidomide-dexamethasone vs. pomalidomide-dexamethasone) and IKEMA (isatuximab-carfilzomib-dexamethasone vs. carfilzomib-dexamethasone) studies provide large datasets for retrospectively validating the prognostic value of the R2-ISS in relapsed/refractory multiple myeloma. Of 609 pooled patients, 68 (11.2%) were reclassified as R2-ISS stage I, 136 (22.3%) as R2-ISS stage II, 204 (33.5%) as R2-ISS stage III, 55 (9.0%) as stage IV, and 146 (24.0%) "Not classified". Median progression-free survival was shorter among those reclassified as R2-ISS stage II (HR 1.52, 95% CI 0.979-2.358), stage III (HR 2.59, 95% CI 1.709-3.923), and stage IV (HR 3.51, 95% CI 2.124-5.784) versus stage I. Adding isatuximab led to longer progression-free survival versus doublet therapy (adjusted HR 0.544 [95% CI 0.436-0.680]), with a consistent treatment effect observed across all R2-ISS stages. This is the first study to validate the R2-ISS with novel agents, including anti-CD38 monoclonal antibodies, and to show that R2-ISS, as a prognostic scoring system, can be applied to patients with relapsed/refractory multiple myeloma.
- MeSH
- dexamethason terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- dospělí MeSH
- humanizované monoklonální protilátky * terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetný myelom * patologie farmakoterapie mortalita diagnóza MeSH
- oligopeptidy terapeutické užití MeSH
- prognóza MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * terapeutické užití MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- senioři MeSH
- staging nádorů * MeSH
- thalidomid analogy a deriváty terapeutické užití aplikace a dávkování MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- validační studie MeSH
