The fusion oncoprotein BCR-ABL1 exhibits aberrant tyrosine kinase activity and it has been proposed that it deregulates signaling networks involving both transcription factors and non-coding microRNAs that result in chronic myeloid leukemia (CML). Previously, microRNA expression profiling showed deregulated expression of miR-150 and miR-155 in CML. In this study, we placed these findings into the broader context of the MYC/miR-150/MYB/miR-155/PU.1 oncogenic network. We propose that up-regulated MYC and miR-155 in CD34+ leukemic stem and progenitor cells, in concert with BCR-ABL1, impair the molecular mechanisms of myeloid differentiation associated with low miR-150 and PU.1 levels. We revealed that MYC directly occupied the -11.7 kb and -0.35 kb regulatory regions in the MIR150 gene. MYC occupancy was markedly increased through BCR-ABL1 activity, causing inhibition of MIR150 gene expression in CML CD34+ and CD34- cells. Furthermore, we found an association between reduced miR-150 levels in CML blast cells and their resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Although TKIs successfully disrupted BCR-ABL1 kinase activity in proliferating CML cells, this treatment did not efficiently target quiescent leukemic stem cells. The study presents new evidence regarding the MYC/miR-150/MYB/miR-155/PU.1 leukemic network established by aberrant BCR-ABL1 activity. The key connecting nodes of this network may serve as potential druggable targets to overcome resistance of CML stem and progenitor cells.
- MeSH
- bcr-abl fúzové proteiny genetika MeSH
- buněčná diferenciace účinky léků genetika MeSH
- buňky K562 MeSH
- chemorezistence účinky léků genetika MeSH
- chronická myeloidní leukemie farmakoterapie genetika patologie MeSH
- dospělí MeSH
- down regulace účinky léků MeSH
- geny myc genetika MeSH
- HL-60 buňky MeSH
- inhibitory proteinkinas farmakologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mikro RNA genetika MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádorové kmenové buňky účinky léků metabolismus MeSH
- proliferace buněk účinky léků genetika MeSH
- regulace genové exprese u leukemie účinky léků MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Molekulární podstata folikulárního lymfomu (FL) byla částečně poodhalena již poměrně dávno zjištěním, že téměř ve všech případech je v maligních B lymfocytech přítomna translokace genu BCL2 do oblasti kódující těžký řetězec imunoglobulinů. Tato aberace vede k ektopické a konstitutivní expresi antiapoptotického BCL2 v B lymfocytech. Samotná však zřejmě není pro vznik onemocnění postačující, což naznačují jak výsledky získané na myším modelu, tak i častý výskyt translokace BCL2 v B lymfocytech zdravých jedinců. Předpokládalo se, že musí existovat další aberace, jejichž výskyt je spojen se vznikem FL. K jejich odhalení přispěl nedávno rozvoj metod masivního paralelního sekvenování (sekvenování nové generace), díky kterému bylo popsáno množství genetických aberací, které provázejí vznik a progresi této malignity. Skutečnost, že některé z nich se vyskytují již v raných stadiích FL a jsou sdílené většinou pacientů, zásadně koriguje předešlou představu o vzniku tohoto onemocnění. FL navíc u nezanedbatelné části pacientů podléhá histologické transformaci do agresivnějšího onemocnění, což s sebou nese další specifické aberace. V tomto přehledovém článku shrnujeme nejnovější poznatky o molekulárních drahách zapojených v biologii FL a jejich význam v kontextu přirozeného vývoje B lymfocytů. Pochopení molekulární patogeneze FL je základem pro vývoj nových cílených léčiv, stratifikaci pacientů a možná i volbu léčby pro skupiny pacientů dle specifických aberací.
The molecular pathogenesis of follicular lymphoma (FL) was partially revealed by the discovery of BCL2 translocations to the region encoding the immunoglobulin heavy chain, which accompany the vast majority of cases. This aberration leads to the ectopic and constitutive expression of anti-apoptotic BCL2 protein in B-cells. Nevertheless, the aberration alone is not sufficient for FL development, which suggests necessity of further genetic aberrations acquisition for neoplastic transformation to FL. Their discovery has been enabled by recent progress in the field of massive parallel sequencing (next generation sequencing), which revealed high number of genetic aberrations connected with onset and progression of FL. The occurrence of many of these aberrations in the early stages of the disease, and the fact that they are shared by the majority of patients with FL, fundamentally changed our former understanding of the disease onset. Furthermore, in a large fraction of patients, FL undergoes histological transformation to a more aggressive lymphoma, which is also associated with specific genetic alterations. In this review, we summarize the current knowledge of molecular pathways connected with FL biology and discuss their role in the context of normal B-cell development. Understanding of FL biology is essential for the development of new targeted therapies and the stratification of patients, and potentially also for the selection of treatment for specific patients who share the same genetic aberrations.
- MeSH
- apoptóza MeSH
- B-lymfocyty fyziologie MeSH
- chromozomální aberace MeSH
- epigeneze genetická MeSH
- folikulární lymfom * etiologie MeSH
- geny myc MeSH
- lidé MeSH
- mikro RNA fyziologie MeSH
- mutace genetika MeSH
- protoonkogenní proteiny c-bcl-2 fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- databáze nukleových kyselin MeSH
- extracelulární vezikuly MeSH
- geny myc MeSH
- makrofágy * patologie MeSH
- mikro RNA * genetika imunologie MeSH
- nádorové mikroprostředí MeSH
- nádory * imunologie patologie ultrastruktura MeSH
- tumor supresorové geny MeSH
- výpočetní biologie MeSH
- zánět genetika imunologie MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
The general mechanism underlying the tumor suppressor activity of the Hippo signaling pathway remains unclear. In this study, we explore the molecular mechanisms connecting the Hippo signaling pathway with glucose metabolism. We have found that two key regulators of glycolysis, C-MYC and GLUT1, are targets of the Hippo signaling pathway in human leukemia cells. Our results revealed that activation of MST1 by the natural compound shikonin inhibited the expression of GLUT1 and C-MYC. Furthermore, RNAi experiments confirmed the regulation of GLUT1 and C-MYC expression via the MST1-YAP1-TEAD1 axis. Surprisingly, YAP1 was found to positively regulate C-MYC mRNA levels in complex with TEAD1, while it negatively regulates C-MYC levels in cooperation with MST1. Hence, YAP1 serves as a rheostat for C-MYC, which is regulated by MST1. In addition, depletion of MST1 stimulates lactate production, whereas the specific depletion of TEAD1 has an opposite effect. The inhibition of lactate production and cellular proliferation induced by shikonin also depends on the Hippo pathway activity. Finally, a bioinformatic analysis revealed conserved TEAD-binding motifs in the C-MYC and GLUT1 promoters providing another molecular data supporting our observations. In summary, regulation of glucose metabolism could serve as a new tumor suppressor mechanism orchestrated by the Hippo signaling pathway.
- MeSH
- adaptorové proteiny signální transdukční účinky léků MeSH
- apoptóza účinky léků genetika MeSH
- DNA vazebné proteiny účinky léků MeSH
- fosfoproteiny účinky léků metabolismus MeSH
- geny myc účinky léků MeSH
- hepatocytární růstový faktor MeSH
- jaderné proteiny účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- naftochinony farmakologie MeSH
- přenašeč glukosy typ 1 metabolismus MeSH
- proliferace buněk účinky léků genetika MeSH
- protoonkogenní proteiny účinky léků MeSH
- signální transdukce účinky léků fyziologie MeSH
- transkripční faktory účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Salivary gland hybrid tumour, first described in 1996, is a very rare neoplasm for which exact morphological criteria have not been universally agreed upon. In contrast, the concept of high-grade transformation (HGT) in salivary neoplasms has been widely accepted during the last decade, and the number of reported cases is rapidly increasing. A review of the literature revealed 38 cases of hybrid tumour reported in 22 publications. During approximately the same time period, well over 100 cases of HGT in salivary neoplasms have been reported. There are important histological similarities between hybrid tumours and salivary tumours with HGT. In the latter, containing one tumour component of low-grade malignancy and the other of high grade, the two tumour components are not entirely separated and appear to originate in the same area. Virtually, all cases reported as hybrid tumour had no clear lines of demarcation between the two tumour types. We are inclined to suggest that most of the 38 cases of hybrid tumours described in the literature would today better be called tumour with HGT rather than hybrid tumour. The relative proportion of the two components may vary, and the high-grade component is sometimes very small, which emphasises the importance of very generous sampling of the surgical specimen. The molecular genetic mechanisms responsible for HGT, including what used to be called hybrid tumour, remain largely unknown. Abnormalities of a few genes (including p53, C-MYC, cyclin D1, HER-2/neu) have been documented. As insufficient data exist on gene abnormalities in these lesions, conclusions as to whether or not they have a common origin and which mechanisms are involved in transformation cannot be drawn. Due to the small number of cases reported, many of which lack follow-up details; indicators of prognosis of hybrid tumours are not available, but their behaviour seems to be similar to that of tumours with HGT, i.e. an accelerated aggressive course. HGT of salivary gland neoplasms greatly influences macroscopic and microscopic evaluation of the specimen but also, given the high incidence of metastases and morbidity, carries significant treatment implications.
- MeSH
- dospělí MeSH
- geny myc genetika MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nádorová transformace buněk patologie MeSH
- nádory slinných žláz diagnóza patologie MeSH
- prognóza MeSH
- sekundární malignity diagnóza patologie MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- stupeň nádoru MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
BACKGROUND: The genome of multiple myeloma (MM) clonal plasma cells is characterized by genetic changes of prognostic importance. Disease progression is accompanied by a number of secondary chromosomal aberrations including chromosome 8. We focused on the detection of chromosome 8 aberrations in patients with MM who were examined at 2 different phases: diagnosis and progression/relapse. PATIENTS AND METHODS: A total of 62 patients with MM were examined at the time of diagnosis and at relapse/progression. The median age was 64 years (range, 39-78 years); the study included 29 males and 33 females. We analyzed bone marrow samples for detecting aberrations on chromosome 8 by the fluorescence immunophenotyping and interphase cytogenetics as a tool for the investigation of neoplasms (FICTION) and fluorescence in situ hybridization methods with specific probes. RESULTS: Chromosome 8 aberrations were detected in 24 (38.7%) patients at diagnosis and in 29 (46.8%) patients at progression/relapse. Only 5 (8%) patients developed additional chromosome 8 changes at progression/relapse. The aberrations were heterogeneous, involving numerical and structural changes of the MYC gene. Aberrations of the short arm of chromosome 8, involving the genes TRAIL-R1/-R2, were less frequent (4 of 62 patients, 6.4%). All aberrations of chromosome 8 were accompanied with additional changes and with an advanced clinical phase of the disease. This finding significantly influenced the overall survival of patients. CONCLUSION: In the current study, chromosome 8 aberrations were highly heterogeneous, were presented at diagnosis in patients with advanced clinical stage, and were associated with worse overall survival. We have not confirmed the increase of frequency aberration of chromosome 8 in disease progression. The findings demonstrate the importance of fluorescence in situ hybridization examination of chromosome 8 in newly diagnosed patients with MM.
- MeSH
- chromozomální aberace * MeSH
- cytogenetické vyšetření MeSH
- dospělí MeSH
- geny myc MeSH
- hybridizace in situ fluorescenční MeSH
- imunofenotypizace MeSH
- Kaplanův-Meierův odhad MeSH
- klonální evoluce MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lidské chromozomy, pár 8 * MeSH
- mnohočetný myelom diagnóza genetika mortalita terapie MeSH
- nádorové biomarkery MeSH
- progrese nemoci MeSH
- recidiva MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- staging nádorů MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- hTERC,
- MeSH
- amplifikace genu MeSH
- biologické markery MeSH
- chromozomální aberace MeSH
- dospělí MeSH
- dysplazie děložního hrdla MeSH
- geny myc MeSH
- hybridizace in situ fluorescenční MeSH
- infekce onkogenními viry MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- nádory děložního čípku * diagnóza genetika patologie MeSH
- Papillomaviridae patogenita MeSH
- prekancerózy * diagnóza genetika patologie MeSH
- prognóza * MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- srovnávací genomová hybridizace MeSH
- telomerasa genetika MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- srovnávací studie MeSH
Závěrečná zpráva o řešení grantu Interní grantové agentury MZ ČR
Přeruš. str. : il., tab. ; 31 cm
1. In cervical precancerous lesion and cervical carcinoma were repeatedly diagnosed specific genetic abnormalities (hTERC and MYCC genes amplifications), which can be considered as important genetic markers predicting malignant transformation and progression of the disease. 2. In this project these chromosomal abnormalities will be examined in group of patients from MMCI Brno with histologically confirmed ?high-grade? precancerous lesions using the FISH technique. 3. The results should serve as a supporting tool for determination of samples containing highly risking HPV infection and chromosomal aberrations linked to potential progression and tumor proliferation. 4. Samples of cervical carcinoma will be examined by the array-CGH technique . The aim isto find new and to confirm known areas of amplifications and deletions of genes linked to the initiation of this disease.
1. U cervikálních prekancerózních lézí a karcinomu děložního hrdla byly opakovaně zjištěny specifické genetické abnormality (amplifikace genů hTERC, MYCC), které lze považovat za důležité genetické markery predikující maligní transformaci a progresi onemocnění. 2. V projeku budou vyšetřeny tyto chromozomové abnormality u souboru pacientek z MOÚ v Brně s histologicky potvrzenými prekancerózními "high grade" lézemi pomocí techniky FISH. 3. Výsledky by měly sloužit jako pomocný nástroj ke zjištění, které vzorky obsahují vysoce rizikovou infekci HPV a chromozomové aberace spojené s potenciálem progrese a rakovinného bujení. 4. Pomocí techniky array-CGH budou vyšetřeny vzorky karcinomu děložního hrdla. Cílem je zjištování nových a upřesnění stávajících oblastí amplifikací a delecí genů souvisejících se vznikem tohoto onemocnění.
- MeSH
- amplifikace genu MeSH
- časná detekce nádoru MeSH
- cytogenetické vyšetření MeSH
- dysplazie děložního hrdla diagnóza MeSH
- geny myc MeSH
- nádory děložního čípku diagnóza MeSH
- prekancerózy diagnóza MeSH
- progrese nemoci MeSH
- srovnávací genomová hybridizace MeSH
- Konspekt
- Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
- NLK Obory
- biologie
- onkologie
- gynekologie a porodnictví
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR
Standardy léčby karcinomu děložního hrdla vycházejí zejména z klasických prognostických histopatologických faktorů. Dle dostupných studií se zdá, že genetické defekty a specifické chromozomové abnormality mohou způsobovat deregulaci genové exprese a hrát důležitou roli při vzniku a vývoji intraepiteliálních cervikálních neoplazií a ovlivnit progresi do karcinomu děložního hrdla. S progresí jsou asociovány zejména amplifikace protoonkogenu MYCC (8q24) a amplifikace genu pro lidskou telomerázu hTERC (3q26). Práce shrnuje současné poznatky o úloze chromozomových abnormalit při vzniku karcinomu děložního hrdla a popisuje techniku vícebarevné HPV-FISH jako molekulárně cytogenetickou metodu, která umožňuje simultánně identifikovat buňky infikované HPV a amplifikace genů hTERC a MYCC u vzorků prekancerózních cervikálních intraepiteliálních lézí a karcinomu děložního hrdla. Výsledky vyšetření umožňují stanovit, které vzorky obsahují vysoce rizikovou infekci HPV a chromozomové aberace spojené s potenciálem progrese a nádorového bujení. Detekce těchto nových genetických markerů by mohla přispět k individualizovanému zacílení léčby a upřesnit follow-up.
The oncogynecological guideline of cervical cancer treatment is mainly based on conventional histopathological prognostic factors. According to available studies, it seems that genetic defects and specific chromosomal aberrations can cause gene expression deregulation and so play an important role in the origin and the development of cervical intraepithelial neoplasia and influence the progression to cervical cancer. Especially the amplification of the human telomerase gene hTERC (3q26) and protooncogene MYCC (8q24) are associated with the progression. This study reviews the recent knowledge of the chromosomal aberration role in cervical carcinoma development and describes the multicolor HPV-FISH technique as molecular cytogenetic technique that allows common identification of HPV infected cells and amplification of the hTERC a MYCC genes in premalignant cervical dysplasia and cervical cancer cytology specimens. The test results enable to determine which samples carry high risk HPV infection and chromosomal aberrations with potential to progression in invasive cervical carcinoma. Detection of these new genetic markers can contribute to individualized targeted treatment and clarify follow-up.
- Klíčová slova
- diagnostika genetických abnormalit, gen pro lidskou telomerázu hTERC (3q26), protoonkogen MYCC (8q24), intraepiteliální cervikální neoplazie, karcinom děložního hrdla,
- MeSH
- amplifikace genu MeSH
- cytogenetické vyšetření * MeSH
- DNA nádorová genetika MeSH
- DNA virů genetika MeSH
- dysplazie děložního hrdla * diagnóza genetika MeSH
- exprese genu MeSH
- geny myc genetika MeSH
- hybridizace in situ fluorescenční MeSH
- infekce papilomavirem genetika MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery genetika MeSH
- nádory děložního čípku * diagnóza genetika MeSH
- prekancerózy genetika MeSH
- protoonkogenní proteiny c-myc genetika MeSH
- telomerasa genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
