Ravulizumab is a humanized monoclonal antibody targeting the complement C5 protein. This drug has been approved by different regulatory agencies worldwide for the treatment of AQP-4 seropositive NMOSD based on the results of the CHAMPION-NMOSD trial. Similar to eculizumab, ravulizumab offers highly effective prevention of NMOSD relapses. Both molecules demonstrated more than 90% reduction in relapse risk compared to the placebo group. Ravulizumab has a longer half-life allowing extending interval dosing from two to eight weeks compared to eculizumab. Patients taking C5 complement inhibitors have an increased risk of serious meningococcal infections, therefore vaccination is mandatory before treatment initiation.
- Klíčová slova
- studie CHAMPION-NMOSD, Ravulizumab, AQP4-IgG pozitivní NMOSD,
- MeSH
- akvaporin 4 antagonisté a inhibitory imunologie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky * farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- komplement C5 antagonisté a inhibitory MeSH
- lidé MeSH
- meningokokové infekce imunologie prevence a kontrola MeSH
- neuromyelitis optica * diagnóza farmakoterapie imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Súčasná konvenčná liečba generalizovanej myasténie gravis (gMG) má rôzne úskalia - neskorší nástup účinku niektorých liečiv, výskyt nežiaducich účinkov limitujúcich samotnú liečbu aj kvalitu života pacienta, nedostatočná účinnosť u malej skupiny pacientov. Preto sa vyvíjajú liečivá cielene ovplyvňujúce časti imunitného systému, ktoré sú v jednoznačnej kauzálnej súvislosti s etiopatogenézou MG. Výhodou týchto liekov je ich vysoká účinnosť a dobrý bezpečnostný profil. Ako sľubná terapeutická možnosť sa javia aj inhibítory komplementu, ktorý sa uplatňuje pri etiopatogenéze MG s pozitivitou protilátok proti acetylcholínovému receptoru (AChR). V našej práci opisujeme mechanizmus účinku ekulizumabu a ravulizumabu, prezentujeme výsledky klinických štúdií a ich liekový profil.
The current conventional treatment of generalized myasthenia gravis (gMG) has various pitfalls - later onset of effect of some drugs, occurrence of adverse effects limiting the treatment itself and the patient's quality of life, lack of effectiveness in a small group of patients. Therefore, new drugs are being developed that specifically affect parts of the immune system that are in a clear causal connection with the MG etiopathogenesis. The advantage of these drugs is their high efficiency and good safety profile. Complement inhibitors, which are used in the etiopathogenesis of MG with positivity of antibodies against the acetylcholine receptor (AChR), also appear as a promising therapeutic option. In our work, we describe the mechanism of action of eculizumab and ravulizumab, present the results of clinical studies and their drug profile.
Myasthenia gravis (MG) je vzácné autoimunitní onemocnění charakterizované svalovou slabostí a unavitelností. Vedle dosud užívané, nespecificky působící imunomodulující léčby, se v posledních letech výrazně rozšířil okruh další možné, již specificky působící imunoterapie. Řadíme sem inhibitory C5 složky komplementu, blokátory neonatálního Fc receptoru, léky způsobující depleci B a T lymfocytů a další. Velkou výhodou těchto léčivých přípravků je rychlejší efekt a výrazně menší výskyt nežádoucích účinků. Výraznou limitací jejich použití v běžné klinické praxi může být jejich předpokládaná vysoká cena.
Myasthenia gravis (MG) is a rare autoimmune disease characterized by muscle weakness and fatigue. In addition to the currently used non-specifically acting immunomodulating treatment, new specific immunotherapeutics has significantly expanded in recent years. This includes inhibitors of the C5 complement protein, blockers of the neonatal Fc receptor, drugs that cause depletion of B and T lymphocytes and others. The great advantage of all these medicinal products is a faster effect and a significantly lower incidence of side effects. A significant limitation of their use in normal clinical practice may be their expected high price.
- MeSH
- B-lymfocyty účinky léků MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- imunoglobuliny - Fc fragmenty aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- inaktivátory komplementu MeSH
- komplement C5 antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- myasthenia gravis * farmakoterapie MeSH
- receptory Fc antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování MeSH
- T-lymfocyty účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Infection with the SARS-CoV-2 virus (COVID-19 disease) can cause a wide range of clinical situations - from an asymptomatic state to fatal outcomes. In cases of serious clinical manifestations, the underlying mechanisms involve a number of immune cells and stromal cells as well as their products such as pro-inflammatory interleukin-6 and tumour necrosis factor-alpha that ultimately cause the cytokine storm. The situation of overproduction of pro-inflammatory cytokines is somewhat similar to, though in a mild form, health conditions in obesity and related metabolic disorders like type-2 diabetes, which are also considered important risk factors for severe illness in COVID-19. Interestingly, neutrophils perhaps play a significant role in this pathogenesis. On the other hand, it is thought that COVID-19-related critical illness is associated with pathological hyperactivity of the complement system and coagulopathy. Although the precise molecular interactions between the complement and coagulation systems are not clear, we observe an intimate cross-talk between these two systems in critically ill COVID-19 patients. It is believed that both of these biological systems are connected with the cytokine storm in severe COVID-19 disease and actively participate in this vicious cycle. In order to hinder the pathological progression of COVID-19, a number of anticoagulation agents and complement inhibitors have been used with varying success. Among these drugs, low molecular weight heparin enoxaparin, factor Xa inhibitor apixaban, and complement C5 inhibitor eculizumab have been commonly used in patients with COVID-19. Our overall experience might help us in the future to tackle any such conditions.
- MeSH
- COVID-19 * MeSH
- cytokiny MeSH
- imunologické faktory MeSH
- inhibitory komplementu MeSH
- komplement C5 MeSH
- lidé MeSH
- prognóza MeSH
- SARS-CoV-2 MeSH
- syndrom uvolnění cytokinů MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
INTRODUCTION: Hemolysis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is complement-mediated due to the lack of complement inhibitors in the hemopoietic cell membranes, making complement inhibition the best approach to manage PNH. Three complement inhibitors are approved by the European Medicines Agency as targeted therapy for PNH: eculizumab and ravulizumab, two humanized monoclonal antibodies targeting the same complement 5 (C5) epitope, approved in 2007 and 2019, respectively, and the more recently approved cyclic peptide, the complement 3 (C3) inhibitor pegcetacoplan. Although national and international PNH treatment guidelines exist, they do not take into consideration the latest clinical trial evidence. Given the lack of evidence-based data for some clinical situations encountered in real life, we identified specific populations of patients who may benefit from switching to proximal C3 from terminal C5 inhibition. METHODS: The expert recommendations presented here were created using a Delphi-like process by a group of expert PNH specialists across Central Europe. Based on an initial advisory board meeting discussion, recommendations were prepared and reviewed as part of a Delphi survey to test agreement. RESULTS: Using a systematic approach, literature databases were searched for relevant studies, and 50 articles were reviewed by the experts and included as supporting evidence. CONCLUSION: Implementation of these recommendations uniformly across healthcare institutions will promote the best use of complement inhibition in managing PNH, and has the potential to positively impact patient outcomes in Central Europe and worldwide.
- MeSH
- inhibitory komplementu terapeutické užití metabolismus MeSH
- komplement C3 metabolismus terapeutické užití MeSH
- komplement C5 terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie MeSH
- znalecký posudek MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- systematický přehled MeSH
- Geografické názvy
- Evropa MeSH
Pegcetakoplan (Aspaveli, Sobi) je prvním inhibitorem C3 složky komplementu schváleným pro terapii paroxysmální noční hemoglobinurie. Subkutánně podávaný pegcetakoplan inhibuje štěpení C3 na C3a a C3b a aktivaci dalších částí komplementové kaskády, čímž reguluje intravaskulární i extravaskulární hemolýzu. Jeho účinnost byla demonstrována u dosud neléčených pacientů ve studii PRINCE i u pacientů již léčených inhibitorem C5 ve studii PEGASUS – v této studii byla prokázána superiorita pegcetakoplanu oproti ekulizumabu z hlediska zvýšení hodnoty hemoglobinu a non-inferiorita pegcetakoplanu oproti ekulizumabu z hlediska podílu pacientů bez závislosti na transfuzích a změny absolutního počtu retikulocytů. V obou studiích vedla terapie pegcetakoplanem ke klinicky významnému zmírnění únavy a zlepšení kvality života nemocných. Léčba pegcetakoplanem byla dobře snášena.
Pegcetacoplan (Aspaveli, Sobi) is the first complement component 3 (C3) inhibitor approved for the treatment of paroxysmal noctural haemoglobinuria. Subcutaneous pegcetacoplan inhibits the cleavage of C3 into C3a and C3b and the downstream effectors of complement activation, thereby regulating both intravascular and extravascular haemolysis. Its efficacy has been demonstrated in treatment na�ve patients in the PRINCE trial and in patients formerly treated with C5 inhibitor in the PEGASUS trial – in this study, pegcetacoplan was shown to be superior to eculizumab in terms of increased haemoglobin levels and noninferior to eculizumab in terms of the proportion of transfusion independent patients and change in the absolute reticulocyte count. In both trials, pegcetacoplan therapy led to a clinically meaningful alleviation of fatigue and improvement in the quality of life of the patients. The treatment with pegcetacoplan was well tolerated.
- Klíčová slova
- Pegcetakoplan,
- MeSH
- cyklické peptidy * farmakologie terapeutické užití MeSH
- hemolýza imunologie MeSH
- inhibitory komplementu terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- komplement C5 antagonisté a inhibitory MeSH
- lidé MeSH
- paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie imunologie patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) je vzácné, život ohrožující onemocnění řadící se mezi trombotické mikroangiopatie. Je charakterizováno přítomností mikroangiopatické hemolytické anemie, trombocytopenie a akutního poškození ledvin. Příčinou onemocnění je dysregulace aktivity komplementu, přičemž více než polovina případů vzniká v důsledku vrozených či získaných abnormalit alternativní cesty komplementu. Terapie aHUS je obvykle zahajována bez znalosti konkrétní diagnózy; do 24 hodin by měla být započata výměnná plazmaferéza či podávání infuzí plazmy. Léčbou volby u nemocných s prokázaným aHUS je inhibitor C5 složky komplementu ekulizumab, který blokuje štěpení C5 a brání tvorbě membránu atakujícího komplexu, čímž přímo potlačuje mechanismus vzniku onemocnění. Alternativou ekulizumabu je novější inhibitor C5 složky ravulizumab, který se vyznačuje srovnatelnou účinností, má však 4násobně delší biologický poločas, což umožňuje jeho aplikaci v 8týdenních intervalech. Nižší frekvence infuzí je přitom jedním z nejvýznamnějších faktorů, které zlepšují kvalitu života pacientů. V klinických studiích je zkoumána i řada dalších léčiv zaměřených na komplement, která mohou v budoucnu nabídnout další možnosti terapie.
Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) is a rare, life-threatening disease classified as a thrombotic microangiopathy. It is characterized by the presence of microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia and acute kidney injury. The cause of the disease is dysregulation of complement activity, with more than half of the cases resulting from congenital or acquired abnormalities of the alternative complement pathway. Therapy for aHUS is usually initiated without knowledge of the specific diagnosis; plasmapheresis or plasma infusions should be started within 24 hours. The treatment of choice for patients with established aHUS is the C5 complement component inhibitor eculizumab, which blocks C5 cleavage and prevents the formation of the membrane-attacking complex, thereby directly suppressing the mechanism of disease. An alternative to eculizumab is the newer C5 inhibitor ravulizumab, which has comparable efficacy but a 4-fold longer biological half-life, allowing it to be administered at 8-week intervals. The lower frequency of infusions is one of the most important factors improving the quality of life of patients. A number of other complement-targeted drugs are also being investigated in clinical trials and may offer additional therapeutic options in the future.
- Klíčová slova
- Ravulizumab, ekulizumab,
- MeSH
- atypický hemolyticko-uremický syndrom * farmakoterapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory komplementu * farmakologie terapeutické užití MeSH
- komplement C3 antagonisté a inhibitory účinky léků MeSH
- komplement C5 antagonisté a inhibitory účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- plazmaferéza metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- eculizumab, raviluzumab,
- MeSH
- atypický hemolyticko-uremický syndrom * farmakoterapie genetika imunologie patofyziologie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- inaktivátory komplementu aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- komplement C5 antagonisté a inhibitory MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH), raritní onemocnění hematopoetické kmenové buňky, je způsobeno geneticky podmíněným deficitem inhibitorů komplementu na povrchu krevních buněk. Tento deficit vede k chronické a nekontrolované aktivaci komplementu na buněčných površích, jehož následkem je intravaskulární hemolýza, protrombotický stav a orgánové postižení zejména ledvin a plic. V dlouhodobém důsledku vede onemocnění k vyčerpání hematopoézy s rozvojem selhání kostní dřeně. Neléčená PNH je spojena se značnou mortalitou a morbiditou pacientů. Terapeuticky lze pouze v ojedinělých případech, spojených se selháním krvetvorby, využít alogenní transplantaci krvetvorby. Pacienti s opakovanými atakami hemolýzy mohou být se značným úspěchem léčeni inhibitory komplementu, z nichž je u nás již dlouho dostupný eculizumab. Ravulizumab je nový dlouhodobě působící inhibitor složky C5 komplementu navržený tak, aby překonal základní nevýhody terapie eculizumabem, tedy nutnost častých aplikací infuze a relativně vysokou incidenci takzvané průlomové (breakthrough) hemolýzy. Výsledky klinických studií ukazují, že ravulizumab je stejně účinný a bezpečný v terapii dospělých pacientů s PNH jako eculizumab a vede ke snížení četnosti epizod hemolýzy. Výhoda nižší frekvence aplikací léku navíc umožňuje pacientům lépe plánovat své aktivity a celkově dále zlepšuje jejich kvalitu života.
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), a rare disease of the hematopoietic stem cell, is caused by genetically induced deficiency of complement inhibitors on the surface of blood cells. This deficiency leads to chronic and uncontrolled activation of complement on cell surfaces, resulting in intravascular hemolysis, prothrombotic state and damage of crucial organs, especially kidney and lung. Long term disease leads to depletion of hematopoiesis and development of bone marrow failure. Untreated PNH is associated with significant mortality and patienťs morbidity. Hematopoietic stem cell transplantation can be considered only in specific cases associated with hematopoietic failure. Patients with repeated episodes of hemolysis can be successfully treated with complement inhibitors, as eculizumab that has already been available in our country for several years. Ravulizumab is a new, long-acting inhibitor of C5 complement protein designed to overcome the main disadvantages of eculizumab therapy, the need for frequent infusion applications and a relatively high incidence of breakthrough hemolysis. The results of clinical trials showed that ravulizumab, similarly as eculizumab, represents an effective and safe treatment in PNH and reduces hemolytic episodes. In addition, the advantage of a lower application frequency allows patients better planning their activities and overall, significantly improves their quality of life.
- Klíčová slova
- ravulizumab, eculizumab,
- MeSH
- hemolýza účinky léků MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- inhibitory komplementu * aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- komplement C5 antagonisté a inhibitory MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- paroxysmální hemoglobinurie * farmakoterapie patofyziologie MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Mezi možnosti léčby imunitně zprostředkovaných nemaligních hematologických onemocnění patří imunosupresiva, cílené protilátky a chirurgická splenektomie, přičemž nejčastějšími nehematologickými nežádoucími účinky těchto léčebných metod jsou infekce. Kortikosteroidy jsou spojeny s rizikem infekce včetně oportunních infekcí po celou dobu léčby a v závislosti na dávce. U vybraných pacientů užívajících steroidy a s určitými rizikovými faktory infekcí jsou indikovány screening a antimikrobiální profylaxe namířená protituberkulóze, Strongyloides stercoralis a pneumonii vyvolané Pneumocystis jirovecii. Rituximab je spojen s reaktivací viru hepatitidy B. U všech pacientů, u nichž se uvažuje o zahájení léčby rituximabem, by se mělo provést vyšetření povrchového antigenu a celkových protilátek protijadernému antigenu hepatitidy B a podle výsledků zahájit antivirovou profylaxi. U nemocných léčených ekulizumabem se doporučuje imunizace proti meningokokům séroskupiny ACWY a B. Kromě toho podle některých doporučení je po celou dobu léčby ekulizumabem vhodná antibiotická profylaxe. U pacientů po splenektomii jsou základem prevence infekcí osvěta a imunizace. Bylo vytvořeno několik federálních metodických pokynů a doporučení společnosti týkajících se imunizace a profylaktické antimikrobiální léčby pacientů léčených různými imunosupresivními přípravky, které jsou v tomto článku shrnuty v tabulce zaměřené na klinickou praxi. Dále uvádíme návody na péči v případech, pro něž neexistují žádná formální doporučení.
- MeSH
- agamaglobulinemie chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- antibakteriální látky terapeutické užití MeSH
- antibiotická profylaxe metody MeSH
- autoimunitní nemoci farmakoterapie komplikace MeSH
- glukokortikoidy škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- hepatitida komplikace MeSH
- imunokompromitovaný pacient MeSH
- imunosupresiva * škodlivé účinky MeSH
- infekční nemoci chemicky indukované MeSH
- komplement C5 antagonisté a inhibitory MeSH
- krevní nemoci * farmakoterapie komplikace MeSH
- lidé MeSH
- meningokokové infekce chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- meningokokové vakcíny terapeutické užití MeSH
- neutropenie chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- nežádoucí účinky léčiv prevence a kontrola MeSH
- oportunní infekce prevence a kontrola MeSH
- pneumokokové vakcíny terapeutické užití MeSH
- progresivní multifokální leukoencefalopatie chemicky indukované prevence a kontrola MeSH
- rituximab škodlivé účinky MeSH
- splenektomie škodlivé účinky MeSH
- vakcinace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
