Léčba primární myelofibrózy stále není příliš úspěšná. Jde o onemocnění, jež má mezi myeloproliferativními nemocemi nejhorší prognózu. Nemocní jsou velmi často vyššího věku a nelze jim nabídnout allogenní transplantaci kostní dřeně. Poznání role Janusovy kinázy (JAK) 2 a dalších JAK v patogenezi onemocnění vedlo k vývoji selektivních inhibitorů JAK. Ruxolitinib je inhibitor JAK1 a JAK2. Jeho účinnost byla potvrzena u pacientů s primární myelofibrózou, u níž je velmi úspěšný zejména v potlačování celkových příznaků nemoci a ve snížení splenomegalie. Ruxolitinib je nyní schválený k léčbě primární myelofibrózy.

Treatment of primary myelofibrosis is still far from successful. This condition has the worst prognosis in the group of myeloproliferative disorders. The patients are very frequently in advanced age and cannot therefore be offered allogeneic bone marrow transplantation. Advances in our understanding of the role of Janus kinase (JAK) 2 and other JAK in the pathogenesis of the disease led to the development of selective JAK inhibitors. Ruxolitinib inhibits JAK1 and JAK2. Its efficacy was confirmed in patients with primary myelofibrosis, where it is very successful especially in supressing general systemic symptoms of the disease and in reducing splenomegaly. Ruxolitinib is now approved for the treatment of primary myelofibrosis.

• MeSH
• Janus kinasa 1 * antagonisté a inhibitory   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Janus kinasa 2 antagonisté a inhibitory   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• primární myelofibróza * farmakoterapie   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Polycythemia vera (PV) představuje časté Ph-negativní myeloproliferativní onemocnění, kdy základním léčebným cílem je snížení a udržení hematokritu pod 0,45 a snížení rizika vzniku trombotických či krvácivých komplikací. Pacienty podle věku a prodělané trombotické události dělíme na riziko nízké a vysoké. U nemocných nízkého rizika se mohou provádět pouze venepunkce, ale při jejich nemožnosti nebo výrazném nárůstu leukocytů, trombocytů či progresi splenomegalie je indikováno zahájení cytoredukční léčby. Cytoredukční léčba je vždy indikována pro léčbu PV vysokého rizika a zahrnuje léčbu interferonem (mladší nemocní) nebo hydroxyureou (starší nemocní). U všech pacientů je vždy zahájena léčba kyselinou acetylosalicylovou. Ruxolitinib je inhibitor Janus kinázy 1/2 a představuje léčebnou možnost při rozvoji rezistence či intolerance preparátů první linie (1-3).

Polycythemia vera (PV) is a frequent Ph-negative myeloproliferative disease where the primary therapeutic goals are to reduce and maintain haematocrit below 0.45 and to reduce the risk of developing thrombotic or haemorrhagic complications. Patients are classified into low-risk and high-risk categories according to age and a past thrombotic event. In low-risk patients, only venepuncture can be performed, but in the case of its infeasibility or a significant increase in leukocytes and thrombocytes or progression of splenomegaly, initiation of cytoreductive therapy is indicated. Cytoreductive therapy is always indicated for the treatment of high-risk PV patients and involves treatment with interferon (younger patients) or hydroxyurea (elderly patients). Treatment with acetylsali­cylic acid is always commenced in all patients. Ruxolitinib is a Janus kinase 1/2 inhibitor and is a treatment option when resistance or intolerance to first-line drugs develop (1-3).

• Klíčová slova
• ruxolitinib,
• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• inhibitory Janus kinas terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• polycythaemia vera * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Ruxolitinib je perorální selektivní inhibitor kináz JAK1 a JAK2. V současnosti je schválen k léčbě primární myelofibrózy a pravé polycytemie. Ruxolitinib je indikován k léčbě dospělých pacientů se splenomegalií nebo s příznaky přidruženými k primární myelofibróze (chronické idiopatické myelofibróze), postpolycytemické myelofibróze nebo myelofibróze po esenciální trombocytemii. Je také indikován u dospělých pacientů s pravou polycytemií, kteří jsou rezistentní vůči hydroxyurei nebo ji nesnášejí. Doporučená počáteční dávka ruxolitinibu při myelofibróze je 15 mg 2x denně u pacientů s počtem trombocytů 100 x 109/l až 200 x 109/l a 20 mg 2x denně u pacientů s počtem trombocytů nad 200 x 109/l. Doporučená počáteční dávka při pravé polycytemii je 10 mg podávaných perorálně 2x denně. U pacientů se sníženým počtem krevních destiček či neutrofilů je nutné dávkování léku upravit.

Ruxolitinib is an oral selective JAK1 and JAK2 kinase inhibitor. It is currently approved for the treatment of primary myelofibrosis and polycythaemia vera. Ruxolitinib is indicated in the treatment of adult patients with splenomegaly or symptoms associated with primary myelofibrosis (chronic idiopathic myelofibrosis), post- -polycythaemia vera myelofibrosis or myelofibrosis after essential thrombocythemia. It is also indicated in adult patients with polycythaemia vera who are resistant or intolerant to hydroxyurea. Recommended initial dose of ruxolitinib in myelofibrosis is 15 mg twice daily in patients with thrombocyte numbers 100 x 10 9 /l to 200 x 10 9 /l, and 20 mg twice daily in patients with thrombocyte numbers > 200 x 10 9 /l. Recommended initial dose in polycythaemia vera is 10 mg administered orally twice daily. Patients with reduced numbers of platelets or neutrophils must receive modified doses.

• Klíčová slova
• ruxolitinib,
• MeSH
• dospělí MeSH
• Janus kinasa 1 * antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Janus kinasa 2 * antagonisté a inhibitory   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• polycythaemia vera * farmakoterapie   MeSH
• primární myelofibróza * farmakoterapie   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

Ruxolitinib, selektivní perorální inhibitor Janus kináz JAK1/JAK2, je kromě terapie primární myelofibrózy schválen do druhé linie terapie pacientů s pravou polycytemií, kteří vykazují intoleranci nebo rezistenci k terapii hydroxyureou. V randomizovaných studiích RESPONSE a RESPONSE-2 byla prokázána jeho superiorita v dosažení hematologické remise i snížení symptomatické zátěže ve srovnání s nejlepší dostupnou terapií. Nejnovějším důležitým poznatkem pro klinickou praxi ze studie MAJIC-PV je benefit ve smyslu prodloužení doby přežití bez trombembolických příhod a také celkové doby přežití.

Ruxolitinib, selective oral inhibitor of Janus kinases JAK1/JAK2, is approved for therapy of primary myelofibrosis but also as a second line therapy of patients with polycythemia vera which are resistant or intolerant to hydroxyurea. Randomized studies RESPONSE and RESPONSE-2 have shown its superiority in achieving hematological remission and decreased symptom burden when compared to best available therapy. MAJIC-PV study demonstrated in PV benefits of ruxolitinib in superior event-free survival and prolonged overall survival of patients.

• Klíčová slova
• ruxolitinib,
• MeSH
• hydroxymočovina aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory Janus kinas aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• myeloproliferativní poruchy MeSH
• nitrily aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• polycythaemia vera * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Nemoc štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, GvHD) stále představuje zásadní, život ohrožující komplikaci po alogenní transplantaci krvetvorných buněk (allogeneic stem cell transplantation, aloSCT). Reakce štěpu proti hostiteli obecně se rozvine až u 50 % pacientů po aloSCT, klinicky významná stadia (stadium III-IV akutní GvHD či extenzivní chronická GvHD) se vyskytují až u 20 % pacientů po aloSCT od HLA shodného dárce, incidence GvHD pak vzrůstá s každou další HLA neshodou. Uváděná mortalita GvHD se pohybuje kolem 10 % případů. Standardem léčby GvHD je systémová kortikoterapie, která je úspěšná u přibližně 60 % pacientů s lehkými formami GvHD a pouze u přibližně 30 % pacientů s těžkou GvHD obecně. Kortikoterapie v kombinaci s dalšími imunosupresivními léky po aloSCT prohlubuje imunodeficit fragilních transplantovaných pacientů, a kromě nesporných benefitů má četné závažné dlouhodobé nežádoucí účinky. V rámci snahy o zlepšení péče o pacienty s GvHD se tak do praxe dostávají nové molekuly, působící proti GvHD jinými, více zacílenými mechanismy. Zásadním reprezentantem těchto molekul je ruxolitinib, inhibitor Janusových kináz 1 a 2 (JAK1/2). Ruxolitinib je nyní standardem léčby u pacientů se steroid-refrakterní akutní i chronickou GvHD.

Graft versus host disease (GvHD) remains a major life-threatening complication after allogeneic hematopoietic cell transplantation (alloSCT). GvHD generally develops in up to 50% of patients after alloSCT and clinically significant stages (stage III-IV acute GvHD or extensive chronic GvHD) occur in up to 20% of patients after alloSCT from an HLA-matched donor. The incidence of GvHD increases with each additional HLA mismatch. The reported mortality rate of GvHD is around 10%. The standard treatment for GvHD is systemic corticotherapy, which is successful in approximately 60% of patients with mild forms of GvHD and only in approximately 30% of patients with severe GvHD in general. Corticotherapy in combination with other immunosuppressive drugs after alloSCT exacerbates immunodeficiency in fragile transplanted patients and has numerous serious long-term side effects in addition to its undeniable benefits. Thus, in an effort to improve the care of GvHD patients, new molecules that counteract GvHD by different, more targeted mechanisms are coming into use. A major representative of these molecules is ruxolitinib, a Janus tyrosine kinase 1/2 (JAK 1/2) inhibitor that interferes with GvHD mechanisms at multiple levels. Ruxolitinib is now the standard of care for patients with steroid-refractory acute and chronic GvHD.

Úvod: Ruxolitinib, inhibitor Janusových kináz 1 a 2, prokázal účinnost u pacientů s myelofibrózou a pravou polycytemií v mezinárodních randomizovaných studiích COMFORT-I, COMFORT-II a RESPONSE. Ve srovnání s placebem a nejlepší dostupnou léčbou dosáhl lepších výsledků týkajících se zmenšení splenomegalie, zmírnění průvodních symptomů nemoci, udržení hodnoty hematokritu, zlepšení kvality života a celkového přežívání. Materiál a metodika: Retrospektivní analýza zahrnovala zhodnocení efektu a nežádoucích účinků léčby ruxolitinibem u pacientů s myelofibrózou a pravou polycytemií léčených na celkem 14 českých hematologických pracovištích v letech 2013–2016. Výsledky: Myelofibróza – celkem bylo hodnoceno 62 pacientů s myelofibrózou léčených ruxolitinibem. Nejčastější indikací k zahájení léčby byla současná splenomegalie a průvodní symptomatologie u 54 (87,1 %) případů. 43 (72,9 %) pacientů se vstupní splenomegalií dosáhlo zmenšení hmatatelné velikosti sleziny o ≥ 1/3 původní velikosti s mediánem jeho dosažení 4 týdny od zahájení léčby. K vymizení B symptomatologie (hmotnostní úbytek, teploty a noční pocení) došlo u 38 z 41 pacientů s mediánem 4 týdnů od zahájení léčby (92,7 %). Rozvoj anémie a trombocytopenie stupně 3-4 byl pozorován u 11 (18,0 %) a 13 (21,3 %) pacientů. V souboru přežívá 46 (74,2 %) nemocných. U 25 (40,3 %) pacientů byla léčba ruxolitinibem ukončena, nejčastěji z důvodu její neúčinnosti (16,1 % pacientů) nebo hematologické toxicity (8,1 % pacientů). Medián délky léčby ruxolitinibem v souboru byl 41 týdnů. Pravá polycytemie – celkem bylo ruxolitinibem léčeno 8 pacientů s pravou polycytemií rezistentních k předchozí léčbě a/nebo ji netolerujících. Šest (75,0 %) pacientů dosáhlo kompletní remise. U všech pacientů došlo k vymizení průvodní symptomatologie. U žádného pacienta se nevyskytla toxicita stupně 3–4. V době hodnocení souboru byly všichni pacienti na léčbě ruxolitinibem s mediánem její délky 32,5 týdnů. Závěr: Naše analýza potvrdila velmi dobrý efekt léčby ruxolitinibem u pacientů s myelofibrózou a pravou polycytemií týkající se zmenšení splenomegalie a zmírnění průvodní symptomatologie. U pacientů s pravou polycytemií vedl ruxolitinib navíc ke korekci hodnoty hematokritu. Hematologická toxicita byla většinou nízkého stupně.

Backgrounds: Ruxolitinib, a Janus kinase 1 and 2 inhibitor, demonstrated efficacy in patients with myelofibrosis and polycythaemia vera in the randomized COMFORT-I, COMFORT-II and RESPONSE studies. Ruxolitinib demonstrated superior durable reduction of splenomegaly and disease-associated symptoms, maintenance of haematocrit values, improvement in quality of life and overall survival compared to placebo or best available therapy. Material and Methods: A retrospective analysis evaluated efficacy and tolerability of ruxolitinib in a cohort of unselected myelofibrosis and polycythaemia vera patients treated in routine clinical practice at 14 Czech haematological centres from 2013 to 2016. Results: Myelofibrosis – a total of 62 patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib were evaluated. The most frequent indication for treatment was concurrent splenomegaly and constitutional symptoms in 54 (87.1%) cases. Reduction ≥ 1/3 in palpable spleen length was achieved in 43 (72.9%) patients with baseline splenomegaly at a median of 4 weeks after starting therapy. Constitutional symptoms receded in 38 (92.7%) of 41 patients at a median of 4 weeks after starting therapy. While on ruxolitinib, eleven (18.0%) patients developed grade 3–4 anaemia and thirteen (21.3%) patients developed grade 3–4 thrombocytopenia. Forty six (74.2%) patients survived. Twenty five (40.3%) patients discontinued therapy, most frequently due to inefficacy (16.1% of patients) or haematological toxicity (8.1% of patients). Median duration of ruxolitinib therapy was 41 weeks. Polycythaemia vera – a total of 8 patients with polycythaemia vera treated with ruxolitinib because of resistance or intolerance of previous treatment was analysed. Six (75.0%) patients achieved complete remission. All patients experienced resolution of disease-associated symptoms. No patient developed grade 3 to 4 toxicity. At evaluation, all patients remained on ruxolitinib with a median duration of 32.5 weeks. Conclusion: Our analysis confirmed the very good treatment efficacy of ruxolitinib in patients with myelofibrosis and polycythaemia vera on reduction of splenomegaly and alleviation of disease-associated symptoms. Ruxolitinib additionally led to the correction of haematocrit values in patients with polycythaemia vera. Haematological toxicity was generally low.

• MeSH
• časná diagnóza MeSH
• interpretace statistických dat MeSH
• lidé MeSH
• polycythaemia vera * diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• primární myelofibróza * diagnóza   etiologie   mortalita   terapie   MeSH
• pyrazoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• slezina patologie   MeSH
• splenomegalie diagnóza   terapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• Janus kinasa 1 sekrece   škodlivé účinky   účinky léků   MeSH
• Janus kinasa 2 sekrece   škodlivé účinky   účinky léků   MeSH
• Janus kinasy biosyntéza   klasifikace   krev   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• myeloproliferativní poruchy diagnóza   etiologie   klasifikace   patofyziologie   MeSH
• primární myelofibróza * diagnóza   etiologie   farmakoterapie   patologie   terapie   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   kontraindikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• transplantace kostní dřeně využití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• Janus kinasy antagonisté a inhibitory   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• myeloproliferativní poruchy farmakoterapie   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Nejčastěji se vyskytující Ph negativní (Philadelphia chromosome‑negative) myeloproliferativní choroby (MPN) představují po­ly­cythae­mia vera (PV), esenciální trombocytemie (ET) a primární myelofibróza (PMF). Objevy somatických mutací JAK2V617F, CALR a MPL se staly důležitými prvky pro pochopení patogeneze PMF a tyto mutace jsou odpovědné za vlastní fenotyp onemocnění. Ze skupiny inhibitorů JAK1/2 byl v roce 2011 prvním zástupcem ruxolitinib, který byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu PMF. Hematologická toxicita a zvýšené riziko infekcí jsou nejčastějšími nežádoucími účinky této léčby. I když se uskutečnily studie s dalšími inhibitory JAK1/2 (fedratinib, momelotinib, pacritinib), žádný další inhibitor do terapie MPN není dosud schválen.

The most common Philadelphia‑negative (Ph‑) myeloproliferative diseases (MPD) are polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) and primary myelofibrosis (PMF). The discoveries of JAK2V617F, CALR, and MPL somatic mutations have become important elements for understanding the pathogenesis of PMF, and these mutations are responsible for their own phenotype of the disease. In the JAK1/2 inhibitor group, ruxolitinib was the first drug to be approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of PMF in 2011. The hematologic toxicity and increased risk of infections are the most common side effects of the treatment with ruxolitinib. Although studies with other JAK1/2 inhibitors (fedratinib, momelotinib, pacritinib) have been performed, no other ihibitors are approved for the therapy of MPD yet.

• MeSH
• esenciální trombocytemie farmakoterapie   genetika   MeSH
• inhibitory Janus kinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kinasa TYK2 genetika   metabolismus   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• myeloproliferativní poruchy * farmakoterapie   genetika   klasifikace   MeSH
• polycythaemia vera farmakoterapie   genetika   MeSH
• primární myelofibróza farmakoterapie   genetika   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Publikační typ
• zprávy MeSH