Hypokinetic dysarthria (HD) is a difficult-to-treat symptom affecting quality of life in patients with Parkinson's disease (PD). Levodopa may partially alleviate some symptoms of HD in PD, but the neural correlates of these effects are not fully understood. The aim of our study was to identify neural mechanisms by which levodopa affects articulation and prosody in patients with PD. Altogether 20 PD patients participated in a task fMRI study (overt sentence reading). Using a single dose of levodopa after an overnight withdrawal of dopaminergic medication, levodopa-induced BOLD signal changes within the articulatory pathway (in regions of interest; ROIs) were studied. We also correlated levodopa-induced BOLD signal changes with the changes in acoustic parameters of speech. We observed no significant changes in acoustic parameters due to acute levodopa administration. After levodopa administration as compared to the OFF dopaminergic condition, patients showed task-induced BOLD signal decreases in the left ventral thalamus (p = 0.0033). The changes in thalamic activation were associated with changes in pitch variation (R = 0.67, p = 0.006), while the changes in caudate nucleus activation were related to changes in the second formant variability which evaluates precise articulation (R = 0.70, p = 0.003). The results are in line with the notion that levodopa does not have a major impact on HD in PD, but it may induce neural changes within the basal ganglia circuitries that are related to changes in speech prosody and articulation.
- MeSH
- antiparkinsonika škodlivé účinky MeSH
- dysartrie etiologie komplikace MeSH
- kvalita života MeSH
- levodopa * škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie metody MeSH
- Parkinsonova nemoc * komplikace diagnostické zobrazování farmakoterapie MeSH
- poruchy řeči diagnostické zobrazování etiologie MeSH
- řeč fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Melphalan flufenamide (melflufen), a first-in-class alkylating peptide-drug conjugate, plus dexamethasone was approved in Europe for use in patients with triple-class refractory relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) with ≥3 prior lines of therapy and without prior autologous stem cell transplantation (ASCT) or with a time to progression >36 months after prior ASCT. The randomized LIGHTHOUSE study (NCT04649060) assessed melflufen plus daratumumab and dexamethasone (melflufen group) versus daratumumab in patients with RRMM with disease refractory to an immunomodulatory agent and a proteasome inhibitor or who had received ≥3 prior lines of therapy including an immunomodulatory agent and a proteasome inhibitor. A partial clinical hold issued by the US Food and Drug Administration for all melflufen studies led to financial constraints and premature study closure on February 23rd 2022 (data cut-off date). In total, 54 of 240 planned patients were randomized (melflufen group, N=27; daratumumab group, N=27). Median progression-free survival (PFS) was not reached in the melflufen group versus 4.9 months in the daratumumab group (Hazard Ratio: 0.18 [95% Confidence Interval, 0.05-0.65]; P=0.0032) at a median follow-up time of 7.1 and 6.6 months, respectively. Overall response rate (ORR) was 59% in the melflufen group versus 30% in the daratumumab group (P=0.0300). The most common grade ≥3 treatment-emergent adverse events in the melflufen group versus daratumumab group were neutropenia (50% vs. 12%), thrombocytopenia (50% vs. 8%), and anemia (32% vs. 19%). Melflufen plus daratumumab and dexamethasone demonstrated superior PFS and ORR versus daratumumab in RRMM and a safety profile comparable to previously published melflufen studies.
- MeSH
- autologní transplantace MeSH
- dexamethason terapeutické užití MeSH
- fenylalanin * analogy a deriváty MeSH
- inhibitory proteasomu MeSH
- lidé MeSH
- melfalan * analogy a deriváty MeSH
- mnohočetný myelom * diagnóza farmakoterapie MeSH
- monoklonální protilátky * MeSH
- nádory plazmocelulární * MeSH
- neutropenie * MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie škodlivé účinky MeSH
- transplantace hematopoetických kmenových buněk * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- Geografické názvy
- Spojené státy americké MeSH
Melphalan flufenamide (melflufen), a first-in-class, alkylating peptide-drug conjugate, demonstrated clinical benefit in combination with dexamethasone in triple-class refractory multiple myeloma (MM). The phase I/IIa ANCHOR study evaluated melflufen (30 or 40 mg) and dexamethasone (40 mg with daratumumab; 20 mg followed by 40 mg with bortezomib; dose reduced if aged ≥75 years) in triplet combination with daratumumab (16 mg/kg; daratumumab arm) or bortezomib (1.3 mg/m2; bortezomib arm) in patients with relapsed/refractory MM refractory to an immunomodulatory agent and/or a proteasome inhibitor and who had received one to four prior lines of therapy. Primary objectives were to determine the optimal dose of melflufen in triplet combination (phase I) and overall response rate (phase IIa). In total, 33 patients were treated in the daratumumab arm and 23 patients received therapy in the bortezomib arm. No dose-limiting toxicities were reported at either melflufen dose level with either combination. With both triplet regimens, the most common grade ≥3 treatment-emergent adverse events were thrombocytopenia and neutropenia; thrombocytopenia was the most common treatment-emergent adverse event leading to treatment discontinuation. In the daratumumab arm, patients receiving melflufen 30 mg remained on treatment longer than those receiving the 40-mg dose. In the daratumumab arm, the overall response rate was 73% and median progression-free survival was 12.9 months. Notably, in the bortezomib arm, the overall response rate was 78% and median progression-free survival was 14.7 months. Considering the totality of the data, melflufen 30 mg was established as the recommended dose for use with dexamethasone and daratumumab or bortezomib for future studies in relapsed/refractory MM.
- MeSH
- bortezomib terapeutické užití MeSH
- dexamethason terapeutické užití MeSH
- fenylalanin * analogy a deriváty MeSH
- lidé MeSH
- melfalan * analogy a deriváty MeSH
- mnohočetný myelom * diagnóza farmakoterapie MeSH
- monoklonální protilátky * MeSH
- nádory plazmocelulární * MeSH
- neutropenie * chemicky indukované MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie škodlivé účinky MeSH
- senioři MeSH
- trombocytopenie * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze I MeSH
- klinické zkoušky, fáze II MeSH
- MeSH
- antitumorózní látky alkylující MeSH
- autologní transplantace MeSH
- lidé MeSH
- melfalan aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- mnohočetný myelom * terapie MeSH
- protokoly protinádorové léčby MeSH
- recidiva MeSH
- transplantace hematopoetických kmenových buněk * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
Hypertenze je nejčastější neporodnickou komplikací postihující zhruba 10 % těhotenství. Hypertenze v těhotenství je klasifikována buď jako preexistující (chronická) nebo gestační, rozvíjející se po 20. týdnu těhotenství a obvykle ustupující do 6 týdnů po porodu. Systolický krevní tlak ≥ 170 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 110 mmHg jsou považovány za emergentní situaci a je indikována hospitalizace. Výběr antihyperteziva a cesta podání závisí na hodnotách krevního tlaku, gestačním stáří a předpokládaném termínu porodu. Podle současných evropských a českých guidelines je doporučeno zahájit farmakologickou léčbu hypertenze při hodnotách krevního tlaku > 140/90 mmHg u gestační hypertenze (nezávisle na přítomnosti proteinurie), u gestační hypertenze nasedající na preexistující hypertenzi nebo u hypertenze provázené orgánovým poškozením zprostředkovaným hypertenzí nebo symptomy kdykoliv v těhotenství. Ve všech ostatních případech je možno medikamentózní léčbu zahájit až při dosažení hodnot krevního tlaku 150/95 mmHg. Metyldopa, labetalol a blokátory kalciových kanálů (zvláště nifedipin) jsou léky volby. Hypertenze v těhotenství je provázena vyšším rizikem rozvoje hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění v pozdější fázi života.
Hypertension is the most frequent non-obstetric complication effecting about 10% of pregnancies. Hypertension in pregnancy is classified as either pre-existing (chronic) or gestational, developing after 20 weeks of gestation and usually resolving within 6 weeks postpartum. Systolic blood pressure ≥ 170 mmHg or diastolic blood pressure ≥ 110 mmHg are considered an emergency and hospitalization is indicated. The selection of antihypertensive drugs and the way they are administered depend on blood pressure values, gestational age and the estimated time of delivery. According to the current European and Czech guidelines, initiation of drug treatment is recommended at values > 140/90 mmHg in women with gestational hypertension (with or without proteinuria), with pre-existing hypertension with the superimposition of gestational hypertension and with hypertension complicated by hypertension mediated organ damage or symptoms at any time during pregnancy. In all other cases, drug treatment may be postponed until blood pressure reaches 150/95 mmHg. Methyldopa, labetalol, and calcium antagonists (nifedipine in particular) are the drugs of choice. Hypertensive disorders of pregnancy are associated with a higher risk of developing hypertension later in life as well as cardiovascular disease.
- MeSH
- blokátory kalciových kanálů farmakologie terapeutické užití MeSH
- hypertenze indukovaná těhotenstvím * diagnóza farmakoterapie klasifikace MeSH
- komplikace těhotenství MeSH
- labetalol farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- methyldopa farmakologie terapeutické užití MeSH
- těhotenství MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Hypertenze je nejčastější neporodnickou komplikací postihující zhruba 10 % těhotenství. Hypertenze v těhotenství je klasifikována buď jako preexistující (chronická) nebo gestační, rozvíjející se po 20. týdnu těhotenství a obvykle ustupující do 6 týdnů po porodu. Systolický krevní tlak ≥ 170 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 110 mmHg jsou považovány za emergentní situaci a je indikována hospitalizace. Výběr antihyperteziva a cesta podání závisí na hodnotách krevního tlaku, gestačním stáří a předpokládaném termínu porodu. Podle současných evropských a českých guidelines je doporučeno zahájit farmakologickou léčbu hypertenze při hodnotách krevního tlaku > 140/90 mmHg u gestační hypertenze (nezávisle na přítomnosti proteinurie), u gestační hypertenze nasedající na preexistující hypertenzi nebo u hypertenze provázené orgánovým poškozením zprostředkovaným hypertenzí nebo symptomy kdykoliv v těhotenství. Ve všech ostatních případech je možno medikamentózní léčbu zahájit až při dosažení hodnot krevního tlaku 150/95 mmHg. Metyldopa, labetalol a blokátory kalciových kanálů (zvláště nifedipin) jsou léky volby. Hypertenze v těhotenství je provázena vyšším rizikem rozvoje hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění v pozdější fázi života.
Hypertension is the most frequent non-obstetric complication effecting about 10% of pregnancies. Hypertension in pregnancy is classified as either pre-existing (chronic) or gestational, developing after 20 weeks of gestation and usually resolving within 6 weeks postpartum. Systolic blood pressure ≥ 170 mmHg or diastolic blood pressure ≥ 110 mmHg are considered an emergency and hospitalization is indicated. The selection of antihypertensive drugs and the way they are administered depend on blood pressure values, gestational age and the estimated time of delivery. According to the current European and Czech guidelines, initiation of drug treatment is recommended at values > 140/90 mmHg in women with gestational hypertension (with or without proteinuria), with pre-existing hypertension with the superimposition of gestational hypertension and with hypertension complicated by hypertension mediated organ damage or symptoms at any time during pregnancy. In all other cases, drug treatment may be postponed until blood pressure reaches 150/95 mmHg. Methyldopa, labetalol, and calcium antagonists (nifedipine in particular) are the drugs of choice. Hypertensive disorders of pregnancy are associated with a higher risk of developing hypertension later in life as well as cardiovascular disease.
- MeSH
- blokátory kalciových kanálů farmakologie terapeutické užití MeSH
- hypertenze indukovaná těhotenstvím * diagnóza farmakoterapie klasifikace MeSH
- komplikace těhotenství MeSH
- labetalol farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- methyldopa farmakologie terapeutické užití MeSH
- těhotenství MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Po více než 50 let od zahájení klinického použití levodopy nebyl k dispozici minimálně invazivní způsob podání, který by umožnil udržení stabilní hladiny v těle pacienta. To se nyní změnilo díky fosforylované levodopě, tzv. foslevodopě, kterou lze kvůli zvýšené rozpustnosti ve vodě podávat podkožně pomocí připojené pumpy. Díky subkutánnímu podání se očekává značné rozšíření tohoto léčebného postupu do klinické praxe. Autoři v článku shrnují aspekty vývoje uvedeného léku a shrnují dostupné praktické klinické informace.
More than 50 years since the first clinical use of levodopa there has been no mini-invasive way of administration which would maintain a stable level of levodopa in patients ́s body. This has now changed with phosphorylated levodopa, co called phospholevodopa which is soluble in water and therefore can be injected subcutaneously using a pumps. Owing to the subcutaneous application this therapeutic method is expected to spread into clinical practice. The authors summarise the aspects of the development and clinical information of the drug.
Early relapse (ER) following Autologous Hematopoietic Cell Transplantation (AHCT) confers a poor prognosis. We therefore developed a novel scoring system to predict ER. A total of 14,367 AHCT-1 patients were transplanted between 2014 and 2019, and were conditioned with Melphalan 200 mg/m2 (Mel200) (n = 7228; 2014-2017) (training cohort); Mel200 (n = 5616; 2018-2019) or Mel140 (n = 1523; 2018-2019) (validation cohorts). PFS-12 and the Cumulative Incidence of Relapse at 12 months were 84.1% and 14.7% (training Mel200), 87.2% and 11.6% (validation Mel200), and 80.3% and 16.9% (validation Mel140), respectively. The points in the risk score were: 0, 1,2 for ISS stages I, II, and III; Disease status: 0 (CR/VGPR); 1 (PR); 2 (SD/MR); 4 (Relapse/Progression); and 1 for Karnofsky ≤ 70. The distribution of scores: 0 (24%), 1 (33.9%), 2 (29.6 %), 3 (9.5%), and ≥4 (2.7%). The score separated PFS-12, with the lowest risk group (n = 1752) having a PFS-12 of 91.7% and the highest risk group (n = 195) 57.1%. This also applied in cytogenetically high-risk patients. If the pre-score baseline risks are 15% (standard risk) and 25% (high-risk), a score of ≥4 confers calculated risks of 38% and 54%, respectively. This novel EBMT ER score, therefore, allows for the identification of five discrete prognostic groups.
INTRODUCTION: Melphalan flufenamide (melflufen), a first-in-class alkylating peptide-drug conjugate, plus dexamethasone demonstrated superior progression-free survival (PFS) but directionally different overall survival (OS) favoring pomalidomide (hazard ratio [HR], 1.10) in OCEAN. METHODS: These analyses further investigated prognostic subgroups impacting survival in updated data from the randomized, phase 3 OCEAN study (NCT03151811; date: February 3, 2022) and the phase 2 HORIZON study (NCT02963493; date: February 2, 2022). RESULTS: In OCEAN, subgroups prognostic for OS were age (P = .011; <65 years favored pomalidomide) and no previous autologous stem cell transplant (ASCT) or progression >36 months after ASCT (P = .001; favored melflufen). Overall, 245 of 495 (49%) patients randomized had received a previous ASCT, of which 202 (82%) had progressed within 36 months following their ASCT. When excluding patients who had progressed <36 months post-ASCT (melflufen group, n = 145; pomalidomide group, n = 148), median OS was 23.6 months with melflufen and 19.8 months with pomalidomide (HR, 0.83 [95% CI, 0.62-1.12]; P = .22). Among patients with triple-class refractory disease in HORIZON, patients who had progressed <36 months post-ASCT (n = 58) had a lower response rate and shorter duration of response and PFS than the remaining patients (n = 52). Safety was consistent with previous reports. CONCLUSION: These analyses demonstrate a consistent benefit for melflufen and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma who have not received an ASCT or progressed >36 months after receiving an ASCT (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03151811).
- MeSH
- autologní transplantace MeSH
- dexamethason terapeutické užití MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- melfalan terapeutické užití MeSH
- mnohočetný myelom * farmakoterapie MeSH
- následné studie MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie škodlivé účinky MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- antiparkinsonika farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory dekarboxylasy aromatických aminokyselin farmakologie terapeutické užití MeSH
- levodopa farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- Parkinsonova nemoc * farmakoterapie patologie MeSH
- příznaky a symptomy MeSH
- rehabilitace metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
