Cryptococcus neoformans is an opportunistic fungal pathogen that can cause life-threatening invasive fungal infections. As its prevalence and drug resistance continue to rise, cryptococcosis requires new treatment options. Tapping into the potential antifungal effects of traditional drugs or combination therapy has become one of the options. This study was the first to examine the interaction of hydroxychloroquine (HCQ) and itraconazole (ITR) on Cryptococcus neoformans in vitro and in vivo. Our results showed that HCQ alone and in combination with ITR exhibited antifungal activity against C. neoformans planktonic cells. When HCQ was combined with ITR, the minimal inhibitory concentration (MIC) value of HCQ decreased to 32 μg/mL, and the MIC value of ITR decreased from 0.25 μg/mL to 0.06-0.25 μg/mL. The time-killing curve showed that the combined application of HCQ and ITR significantly shortened the killing time, dynamically defining the antifungal activity. The minimum biofilm clearance concentration (MBEC) of HCQ was only 32 μg/mL, which was significantly lower than the MIC of HCQ for planktonic cells. When combined with ITR, the MBEC of ITR decreased from 128 μg/mL to 2-1 μg/mL, and the MBEC of HCQ decreased from 32 μg/mL to 4 μg/mL, indicating a synergistic antifungal biofilm effect. In comparison to ITR alone, the combination of HCQ and ITR treatment increased the survival of C. neoformans-infected Galleria mellonella larvae and decreased the fungal burden of infected larvae. Mechanistic investigations revealed that HCQ might damage C. neoformans cell membranes, impact the structure of fungal cells, cause extracellular material leakage, and have a potent affinity for attaching to the C. neoformans genomic DNA. In conclusion, HCQ has potential clinical application in the treatment of cryptococcosis.
- MeSH
- antifungální látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- Cryptococcus neoformans * MeSH
- hydroxychlorochin farmakologie terapeutické užití MeSH
- itrakonazol farmakologie MeSH
- kryptokokóza * farmakoterapie mikrobiologie MeSH
- mikrobiální testy citlivosti MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Systemic fungal diseases and antifungal resistance represent a serious problem in human medicine and con-tribute to increased patient mortality. The most common causes of these diseases are opportunistic yeasts of the genus Candida. C. albicansis considered to be the main pathogen, together with C. glabrata, C. tropicalis, C. par-apsilosis, and C.krusei. Azole antifungals predominate in the treatment of the systemic mycoses. For antifungal re-sistance in Candidaspp. some genes and their mutations are responsible, the genes ERG11, CDR1, CDR2and MDR1being considered the most important. The main target of azole antifungals is the process of ergosterol syn-thesis. Due to ergosterol crucial functions and its unique structural properties, the synthesis of ergosterol and its individual steps represent the target of most clinically available antifungals. The biofilm appears to be a signifi-cant virulence factor of the yeast Candidaspp. It allows hematogenous dissemination of cells, prevents the effect of antifungals on all cells during treatment and leads to a high level of antimicrobial resistance. The antifungal re-sistance in candidiasis often has a multifactorial origin, which must be considered in the treatment of systemic mycoses and in the development of new antifungals.
- MeSH
- antifungální látky chemie farmakologie terapeutické užití MeSH
- azoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- biofilmy účinky léků MeSH
- Candida patogenita účinky léků MeSH
- ergosterol biosyntéza MeSH
- faktory virulence MeSH
- flukonazol farmakologie terapeutické užití MeSH
- fungální léková rezistence MeSH
- itrakonazol farmakologie terapeutické užití MeSH
- kandidóza * farmakoterapie mikrobiologie MeSH
- lidé MeSH
- vorikonazol farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- antifungální látky terapeutické užití MeSH
- cefuroxim aplikace a dávkování MeSH
- cestovní nemoci MeSH
- dermatomykózy * chirurgie diagnóza farmakoterapie krev mikrobiologie patologie terapie MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dospělí MeSH
- itrakonazol aplikace a dávkování MeSH
- lidé MeSH
- terbinafin aplikace a dávkování MeSH
- Trichophyton cytologie izolace a purifikace patogenita MeSH
- velbloudi MeSH
- výsledek terapie MeSH
- zvířecí srst MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Případy chromoblastomykóz jsou v některých oblastech světa frekventované, zvláště v některých rozvojových zemích. Klinická manifestace onemocnění chromoblastomykózou je typická. Původci vyvolávající onemocnění chromoblastomykózu se do jisté míry překrývají s původci feohyfomykóz. Případy feohyfomykóz se nevyskytují příliš často, ale nezřídka se zde setkáváme s fatálním koncem, a proto je včasná terapie a aktuální management těchto život ohrožujících infekcí velmi důležitý. Cílená antimykotická terapie se spolu s chirurgickým zákrokem stává účinným nástrojem v boji s těmito infekcemi, zvláště v poslední době máme pro tento účel k dispozici několik triazolových preparátů, jako je posakonazol a případně isavukonazol, které mohou pomoci při léčbě i těch nejtěžších pacientů. Prevence infekce by měla být zaměřena na snížení nebezpečí traumatu do podkoží, zvláště u osob, které přicházejí do kontaktu s možným zdrojem nákazy, například s importovanými dřevěnými materiály z endemických oblastí.
Cases of chromoblastomycosis are frequent in certain parts of the world, especially in some developing countries. Clinical manifestations of chromoblastomycosis are typical. To a certain extent, pathogens causing chromoblastomycosis overlap with those causing phaeohyphomycosis. Although cases of phaeohyphomycosis are not very common, they may end fatally. Therefore early management of these life-threatening infections is rather important. Targeted antifungal therapy and surgery are effective in combating these infections. Recently, several triazole antifungals such as posaconazole and isavuconazole have been available to treat even the most severe cases. Prevention of the infection should be aimed at reducing the risk of subcutaneous trauma, particularly in persons in contact with potential sources of infection such as wood materials important from endemic areas.
- MeSH
- antifungální látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- beta-glukany terapeutické užití MeSH
- chromoblastomykóza * chirurgie farmakoterapie MeSH
- imidazoliny terapeutické užití MeSH
- inhibitory cytochromu P450 CYP3A terapeutické užití MeSH
- itrakonazol aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- mikrobiální testy citlivosti klasifikace MeSH
- osobní ochranné prostředky MeSH
- phaeohyphomykóza * chirurgie farmakoterapie MeSH
- přenos infekční nemoci prevence a kontrola MeSH
- terbinafin aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- triazoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- vorikonazol aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
We evaluated the antifungal activity of benzylidene-carbonyl compounds (LINS03) based on the structure of gibbilimbol from Piper malacophyllum Linn. Five analogues (1-5) were synthetized following a classic aldol condensation between an aromatic aldehyde and a ketone, under basic conditions. These were tested against itraconazole-susceptible (n = 3) and itraconazole-resistant (n = 5) isolates of Sporothrix brasiliensis by M38-A2 guidelines of CLSI. All of them were fungistatic (MIC ranged of 0.11-0.22 mg/mL (1); 0.08-0.17 mg/mL (2); 0.05-0.1 mg/mL (3); 0.04-0.33 mg/mL (4); and 0.04-0.3 mg/mL (5)), highlighting compounds 2 and 3. As fungicidal, compounds 1 and 2 were highlighted (MFC ranged of 0.22-0.89 mg/mL and 0.08-1.35 mg/mL, respectively), compared with the remaining (0.77-> 3.08 mg/mL (3); 0.08-> 2.6 mg/mL (4); and 0.59-> 2.37 mg/mL (5)). The inhibitory activity was related to the benzylidene-carbonyl, whereas the phenol group and the low chain homolog seems to contribute to some extent to the fungicidal effect. Compound 2 highlighted due to the considerable fungistatic and fungicidal activities, including itraconazole-resistant Sporothrix brasiliensis. These findings support the potential usefulness of benzylidene-carbonyl compounds as promising prototypes for the development of antifungal against sporotrichosis by Sporothrix brasiliensis, including against itraconazole-resistant isolates.
- MeSH
- antifungální látky farmakologie MeSH
- benzylidenové deriváty farmakologie MeSH
- fungální léková rezistence účinky léků MeSH
- itrakonazol farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- mikrobiální testy citlivosti MeSH
- mikrobiální viabilita účinky léků MeSH
- Sporothrix účinky léků izolace a purifikace MeSH
- sporotrichóza farmakoterapie mikrobiologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Pľúcnu aspergilózu vyvoláva všadeprítomná oportúnne patogénna pleseň z rodu Aspergillus,ktorej produktom sú hydrofóbne konídie uvoľňované do prostredia. Po vdýchnutí sa konídievďaka svojej malej veľkosti dostávajú až do pľúcnych alveol. U geneticky predisponovaných,polymorbidných alebo imunokompromitovaných pacientov vzniká najčastejšie infekcia dol-ných dýchacích ciest pod obrazom viacerých syndrómov. Pľúcnu aspergilózu podľa etiopa-togenézy, rizikových faktorov a dĺžky obdobia trvania rozdeľujeme na: alergickú, chronickúa invazívnu formu. Pri všetkých formách je dôležitá včasná diagnostika, pretože akékoľvekoneskorenie alebo inadekvátna liečba znamená prechod do chronických alebo diseminova-ných foriem s rozvojom komplikácií a veľmi závažnou prognózou.
Pulmonary aspergillosis is caused by the ubiquitous pathogenic fungus of the genus As-pergillus, which produces hydrophobic conidia released to the air. Due to its small dimensions,the conidia get into the alveoli in the lungs upon inhalation. The infection of the lower res-piratory tract imitating various different syndromes is the most common in the case of ge-netically predisposed, polymorbid or immunocompromised patients. Pulmonary aspergillosiscan be classified into allergic, chronic and invasive, based on etiopathogenesis, risk factorsand the length of the infection. Immediate diagnosis is crucial because inadequate treatmentor late diagnosis mean a transition to chronic or disseminated forms with more complicationsand a very serious prognosis.
- MeSH
- alkoholismus komplikace MeSH
- antibakteriální látky terapeutické užití MeSH
- antifungální látky terapeutické užití MeSH
- Aspergillus patogenita MeSH
- chronická nemoc MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- glukokortikoidy škodlivé účinky MeSH
- imunokompromitovaný pacient * MeSH
- itrakonazol terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- plíce diagnostické zobrazování MeSH
- plicní aspergilóza * diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- vorikonazol terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- antifungální látky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- dermatomykózy * etiologie farmakoterapie klasifikace MeSH
- flukonazol aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- itrakonazol aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kandidóza chronická mukokutánní etiologie farmakoterapie MeSH
- kandidóza kožní etiologie farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- onychomykóza etiologie farmakoterapie klasifikace MeSH
- orální kandidóza etiologie farmakoterapie MeSH
- paronychie etiologie farmakoterapie MeSH
- terbinafin aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- tinea capitis diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- tinea pedis etiologie farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- tinea versicolor etiologie farmakoterapie MeSH
- tinea * etiologie farmakoterapie klasifikace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
1,6-Diphenyl-1,3,5-hexatriene (DPH) is one of the most commonly used fluorescent probes to study dynamical and structural properties of lipid bilayers and cellular membranes via measuring steady-state or time-resolved fluorescence anisotropy. In this study, we present a limitation in the use of DPH to predict the order of lipid acyl chains when the lipid bilayer is doped with itraconazole (ITZ), an antifungal drug. Our steady-state fluorescence anisotropy measurements showed a significant decrease in fluorescence anisotropy of DPH embedded in the ITZ-containing membrane, suggesting a substantial increase in membrane fluidity, which indirectly indicates a decrease in the order of the hydrocarbon chains. This result or its interpretation is in disagreement with the fluorescence recovery after photobleaching measurements and molecular dynamics (MD) simulation data. The results of these experiments and calculations indicate an increase in the hydrocarbon chain order. The MD simulations of the bilayer containing both ITZ and DPH provide explanations for these observations. Apparently, in the presence of the drug, the DPH molecules are pushed deeper into the hydrophobic membrane core below the lipid double bonds, and the probe predominately adopts the orientation of the ITZ molecules that is parallel to the membrane surface, instead of orienting parallel to the lipid acyl chains. For this reason, DPH anisotropy provides information related to the less ordered central region of the membrane rather than reporting the properties of the upper segments of the lipid acyl chains.
- MeSH
- antifungální látky chemie MeSH
- difenylhexatrien chemie MeSH
- fluorescenční barviva chemie MeSH
- fluorescenční polarizace MeSH
- fosfatidylcholiny chemie MeSH
- hydrofobní a hydrofilní interakce MeSH
- itrakonazol chemie MeSH
- lipidové dvojvrstvy chemie MeSH
- povrchové vlastnosti MeSH
- simulace molekulární dynamiky MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- antifungální látky * farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- flukonazol aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- itrakonazol aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- terbinafin aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
1. Itraconazole (ITZ), an antifungal azole derivate is a chiral drug that consists of four cis-diastereoisomers ((+)-2R,4S,2'R-ITZ-A; (+)-2R,4S,2'S-ITZ-B; (-)-2S,4R,2'S-ITZ-C and (-)-2S,4R,2'R-ITZ-D) which may differ in their pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2. As ITZ is known as a CYP3A4 inhibitor causing severe drug-drug interaction, the inhibitory potencies of its individual optical isomers towards nine drug-metabolising cytochrome P450 (including CYP3A, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP2E1), were investigated. 3. All ITZ diastereoisomers dose-dependently inhibited CYP3A activity in both used assays, midazolam and testosterone hydroxylation. The Ki values were assessed: for testosterone ITZ-A/0.085 µM; ITZ-B/0.91 µM, ITZ-C/0.20 µM and ITZ-D/0.022 µM; for midazolam ITZ-A/0.44 µM; ITZ-B/0.48 µM, ITZ-C/1.56 µM and ITZ-D/3.48 µM. The enzyme activity of CYP2C19 was moderately inhibited (IC50 30-53 µM), but in this case without large differences between the individual optical isomers. 4. The significant differences between diastereoisomers were presented. Antifungal potency of ITZ stereoisomers also differs so the potential enantiopure preparations of ITZ was not of interest.
