Ribozomy jsou buněčné struktury zodpovědné za syntézu proteinů. Utvářejí se během složitého procesu, který se nazývá biogeneze ribozomů. Vrozené ribozomopatie jsou heterogenní skupinou onemocnění, jejichž příčinou jsou genetické abnormality způsobující narušení biogeneze a funkce ribozomů. Mutovány mohou být geny ribozomálních proteinů i dalších faktorů podílejících se na ribozomální biogenezi. Charakteristickým znakem vrozených ribozomopatií jsou tkáňově specifická poškození a zvýšené riziko rozvoje nádorových onemocnění. Nedávný výzkum navíc odhalil, že klinicky významné jsou i somatické mutace v genech pro ribozomální proteiny, jelikož se podílejí na procesu nádorové transformace. V tomto souhrnném článku je popsáno patofyziologické působení ribozomálních defektů na buněčné a molekulární úrovni i možné mechanizmy podporující onkogenezi. Článek dále pojednává o léčbě ribozomopatií a představuje nové terapeutické možnosti.
Ribosomes are cellular structures responsible for protein synthesis. They are formed during a complex process called ribosome biogenesis. Congenital ribosomopathies are a heterogeneous group of diseases caused by genetic abnormalities that disrupt ribosome biogenesis and function with causative mutations affecting genes encoding for ribosomal proteins or other factors involved in ribosome biogenesis. A hallmark of congenital ribosomopathies is tissue-specific damage and an increased risk of cancer development. In addition, recent research has revealed that somatic mutations in genes for ribosomal proteins are also clinically relevant as they are involved in the process of malignant transformation. In this review article, we describe the pathophysiological effects of ribosome dysfunction at the cellular and molecular level, as well as possible mechanisms promoting oncogenesis. The article also discusses current treatment of ribosomopathies and presents new therapeutic options.
- Klíčová slova
- ribozomopatie,
- MeSH
- biogeneze organel MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie genetika patofyziologie patologie terapie MeSH
- genetické nemoci vrozené farmakoterapie genetika klasifikace patofyziologie terapie MeSH
- krevní nemoci * farmakoterapie genetika klasifikace patofyziologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádorový supresorový protein p53 MeSH
- ribozomy * patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Data on stem cell transplantation (SCT) for Diamond-Blackfan Anemia (DBA) is limited. We studied patients transplanted for DBA and registered in the EBMT database. Between 1985 and 2016, 106 DBA patients (median age, 6.8 years) underwent hematopoietic stem cell transplantation from matched-sibling donors (57%), unrelated donors (36%), or other related donors (7%), using marrow (68%), peripheral blood stem cells (20%), both marrow and peripheral blood stem cells (1%), or cord blood (11%). The cumulative incidence of engraftment was 86% (80% to 93%), and neutrophil recovery and platelet recovery were achieved on day +18 (range, 16 to 20) and +36 (range, 32 to 43), respectively. Three-year overall survival and event-free survival were 84% (77% to 91%) and 81% (74% to 89%), respectively. Older patients were significantly more likely to die (hazard ratio, 1.4; 95% confidence interval, 1.06 to 1.23; P < .001). Outcomes were similar between sibling compared to unrelated-donor transplants. The incidence of acute grades II to IV of graft-versus-host disease (GVHD) was 30% (21% to 39%), and the incidence of extensive chronic GVHD was 15% (7% to 22%). This study shows that SCT may represent an alternative therapeutic option for transfusion-dependent younger patients.
Přehledný článek přibližuje patofyziologii, molekulárně-genetickou podstatu a klinické projevy anémií ze skupiny vrozeného selhání kostní dřeně s postižením erytroidní linie. Zahrnuje nejnovější poznatky o třech onemocněních, jejichž podstata byla odhalena až v posledních letech díky pokrokům v oblasti molekulární genetiky: Diamondově-Blackfanově anémii, kongenitální dyserytropoetické anémii a Fanconiho anémii. Fanconiho anémie je do přehledu zařazena pro častou přítomnost makrocytózy nebo anémie při manifestaci onemocnění, u většiny pacientů se však postupně vyvíjí selhání všech hematopoetických linií. Cílem přehledu je upozornit současně na méně nápadné příznaky uvedených nemocí, které vedou k jejich přehlédnutí a pozdní diagnostice. V řadě případů je správná diagnóza stanovena až v dospělém věku nebo dokonce až při rozvoji maligního onemocnění. Včasná diagnóza je nezbytná ke stanovení správného léčebného postupu, diagnostice nemoci u členů rodiny, především při vyhledávání dárců kostní dřeně, a ke genetickému poradenství. Cílem práce je rovněž přispět ke včasné diagnostice anémií doprovázených typickými somatickými anomáliemi.
This review summarizes the pathophysiology, genetic background and clinical symptoms of anemias belonging to the group of inherited bone marrow failure syndromes with unilineage failure of erythropoiesis. It sums up the current knowledge of three diseases: Diamond-Blackfan anemia, congenital dyserythropoietic anemia and Fanconi anemia whose pathophysiology was elucidated in detail during the last decade, owing to the rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next-generation sequencing. Fanconi anemia is included in this overview because of macrocytosis and/or anemia detected in the majority of the patients before they develop bone marrow failure. The paper also aims at pointing out typical associated anomalies in these diseases which might be overlooked and which can lead to early diagnosis. Unfortunately, the correct diagnosis is often established later in adulthood and, in some cases, as late as at the time of manifestation of malignant disease. Accurate and timely diagnosis of these conditions is extremely important for the determination of appropriate treatment approach, diagnosis of affected family members (especially in the process of bone marrow donor search), and genetic counselling, which can substantially influence the prognosis of these diseases.
- MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- Fanconiho anemie diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- glukokortikoidy MeSH
- kongenitální dyserytropoetická anemie diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- nemoci kostní dřeně diagnóza patofyziologie vrozené MeSH
- prednison aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- ribozomy genetika patologie MeSH
- syndrom MeSH
- transfuze erytrocytů MeSH
- transplantace kmenových buněk MeSH
- vzácné nemoci diagnóza genetika patofyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Anémie, definovaná jako pokles koncentrace hemoglobinu pod dolní hranici normálních hodnot, je projevem mnoha chorobných stavů a pro adekvátní terapii pacienta je vždy nutné diferenciálně diagnosticky upřesnit její příčinu. Článek využívá morfologického dělení anemií na makrocytární, normocytární a mikrocytární a jako zvláštní skupinu vyčleňuje anémie se zvýšeným počtem retikulocytů v periferní krvi. Popsány jsou jednak klinické jednotky známé a obecně rozšířené, jako anémie sideropenická či anémie chronických chorob, ale také jednotky raritní, na které je však třeba v diagnostice anemického pacienta vždy pomýšlet. Incidence těchto vzácných onemocnění se navíc zvyšuje v důsledku zavedení molekulárně genetických metod do diagnostiky, prodlužující se délky přežití nemocných a také rapidně se zvyšující migrace z oblastí s endemickým výskytem těchto onemocnění. U každé klinické jednotky je popsána etiologie, základní patofyziologické mechanismy a klinické příznaky spolu s diagnostickými vyšetřeními. Terapie je, z důvodu diferenciálně diagnostického zaměření článku, zmíněna jen okrajově. Autoři jsou členy Centra pro vzácné choroby krvetvorby ÚHKT, které se zaměřuje zejména na vrozené a získané choroby červené krevní řady.
Anemia, defined as hemoglobin level under lower normal limit, is a symptom of different pathologic conditions and the accuratedifferential diagnosis is necessary to determine the cause of anemia. The article uses the morphological classification of anemiato distinguish macrocytic, normocytic and microcytic types of anemias and divides anemias with increased amount of peripheralblood reticulocytes as a special group. It describes commonly known clinical units as iron deficiency anemia or anemia ofchronic disease, as so as rare clinical units, which are always need to think about in a differential diagnosis of an anemic patient.There is an increasing incidence of rare blood disorders due to introduction of molecular genetics methods into diagnostics,prolonged overall survival of patients and increasing migration from areas with endemic occurrence of these diseases. Etiology,basic pathophysiological mechanisms, main clinical features together with important diagnostic examinations are described byeach clinical unit. Due to the differential diagnostic focus of the article only basic knowledge about therapy is mentioned. Theauthors are members of the IHBT Center for Rare Disorders of Hematopoiesis, which is focused mainly on congenital and acquireddisorders of red blood cell.
- MeSH
- alfa-talasemie diagnóza patologie MeSH
- anemie * diagnóza klasifikace patologie MeSH
- aplastická anemie patologie MeSH
- autoimunitní hemolytická anemie etiologie patologie MeSH
- beta-talasemie diagnóza patologie MeSH
- dědičná sférocytóza patologie MeSH
- deficit železa MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza patologie terapie MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- Fanconiho anemie patologie MeSH
- hemoglobinopatie MeSH
- hypochromní anemie diagnóza etiologie patologie MeSH
- lidé MeSH
- makrocytární anemie MeSH
- megaloblastová anemie diagnóza etiologie MeSH
- myelodysplastické syndromy patologie MeSH
- paroxysmální hemoglobinurie diagnóza patologie terapie MeSH
- počet retikulocytů MeSH
- srpkovitá anemie diagnóza patologie MeSH
- železo MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
V roce 2014 byl ÚHKT jmenován Centrem pro vzácné choroby krvetvorby. V současné době se centrum zaměřuje zejména na vrozené a získané choroby červené krevní řady. Článek podává přehled nemocných s vrozenými poruchami kmenové krvetvorné buňky, poruchami struktury membrány erytrocytu či jeho enzymatického vybavení a poruch tvorby hemoglobinu, kteří byli diagnostikováni a jsou sledováni v ÚHKT, dále jsou v centru léčeni nemocní s paroxysmální noční hemoglobinurií. Zvyšující se počet nemocných s vrozenými poruchami erytropoézy je dán jednak zavedením molekulárně genetických metod do diagnostiky, jednak prodlužující se délkou přežití nemocných a rapidně se zvyšující migrací z oblastí s vysokou incidenci těchto onemocnění. Diagnostika a dispenzarizace nemocných s vrozenými chorobami erytropoézy je nutná vzhledem ke zvýšené incidenci nádorových onemocnění v dospělém věku u těchto nemocných a možnosti vzniku orgánového postižení nadbytkem železa a dále jako prevence vzniku závažných homozygotních forem onemocnění při sňatku dvou heterozygotů.
The Institute of Haematology and Blood Transfusion was designated a Centre for Rare Disorders of Haematopoiesis in 2014. Most of the patients who are currently treated in the centre suffer from rare congenital or acquired disorders of erythropoiesis. This article reviews patients with congenital disorders of hematopoietic stem cells, red blood cell (RBC) membrane defects, enzymopathies and hemoglobinopathies who have been diagnosed and treated in the centre. The centre also follows patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. The increasing number of patients with congenital disorders of erythropoiesis is due to greater implementation of diagnostic molecular genetic methods, the prolonged survival of patients as well as increasing migration from regions with a high incidence of congenital RBC disorders. Diagnosis and long term follow up of patients with rare disorders of erythropoiesis are warranted because of the high incidence of tumours and complications resulting from organ iron overload in adulthood. Moreover, diagnosis of heterozygous forms in parents may preclude the birth of a homozygote with a serious form of the disease.
- MeSH
- akademie a ústavy statistika a číselné údaje MeSH
- alfa-talasemie diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- centra terciární péče * statistika a číselné údaje MeSH
- dědičná sférocytóza * diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie patofyziologie terapie MeSH
- erytropoéza MeSH
- Fanconiho anemie patofyziologie terapie MeSH
- hypoplastická kongenitální anemie * patofyziologie terapie MeSH
- kongenitální dyserytropoetická anemie * diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- kongenitální hemolytická anemie * patofyziologie terapie MeSH
- krevní nemoci diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- paroxysmální hemoglobinurie * patofyziologie terapie MeSH
- sideroblastická anemie * diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- srpkovitá anemie diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- vzácné nemoci MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Syndromy selhání kostní dřeně představují heterogenní skupinu onemocnění, která jsou charakterizovaná selháním kostní dřeně s cytopenií v periferní krvi, vrozenými anomáliemi orgánů a zvýšeným rizikem vzniku maligního onemocnění. Stupeň postižení kostní dřeně se může projevit různými změnami v krevním obraze od izolované cytopenie přes bicytopenii k těžké pancytopenii. Příčinou onemocnění jsou mutace genů kódujících proteiny, které se účastní důležitých buněčných pochodů: reparace poškozené DNA, biogeneze ribozomů, udržování délky telomer a regulace buněčného cyklu. Díky rozvoji metod molekulární biologie, především celogenomového sekvenování, byla v průběhu posledních 10 let odhalena řada vyvolávajících genetických defektů, což kromě pochopení patogeneze jednotlivých nemocí významně přispělo k lepšímu pochopení regulace hematopoezy i patofyziologie maligních onemocnění. Nové poznatky se staly základem definice nových skupin onemocnění, jako jsou ribozomopatie nebo telomeropatie. Odhalení genetického defektu jednotlivých nemocí je velmi důležité pro správnou strategii péče o pacienty a genetické poradenství. Cílem práce je shrnout přehled současných poznatků o této skupině onemocnění.
Inherited bone marrow failure syndromes are a heterogeneous group of diseases characterised by bone marrow failure with cytopenia in peripheral blood, associated somatic anomalies and increased tendency to malignancies. The degree of bone marrow damage can lead to various blood count changes from isolated cytopenia to bicytopenia or severe pancytopenia. The diseases in this group are caused by mutations in genes coding for proteins involved in important cellular processes such as DNA repair, ribosomal biogenesis, telomere maintenance and cell cycle regulation. Rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next-generation sequencing, have led to the elucidation of several causative genetic defects. Besides the understanding of the pathogenesis of the different diseases, these new discoveries have significantly contributed to a better understanding of haematopoiesis regulation as well as the pathophysiology of malignancies. The new pieces of knowledge have enabled to create new disease groups such as ribosomopathies or telomeropathies. Revealing the genetic defect in individual diseases is extremely important for appropriate approach to treatment strategies and genetic counselling. The aim of the paper is to present the overview of current knowledge about this group of diseases.
- Klíčová slova
- reparace DNA, biogeneze ribozomů, ribozomopatie, syndrom hypoplastických chrupavek a vlasů, McKusickův typ metafyzální chondrodysplazie, těžká vrozená neutropenie, retikulární dysgeneze, TAR syndrom, amegakaryocytární trombocytopenie, Pearsonův syndrom, telomeropatie,
- MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- dyskeratosis congenita diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- exokrinní pankreatická insuficience diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- Fanconiho anemie diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- genetické nemoci vrozené * diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nemoci chrupavky diagnóza genetika patofyziologie MeSH
- nemoci kostní dřeně * diagnóza genetika patofyziologie terapie vrozené MeSH
- neutropenie diagnóza genetika patofyziologie terapie vrozené MeSH
- pancytopenie diagnóza genetika vrozené MeSH
- ribozomy genetika MeSH
- Shwachmanův-Diamondův syndrom MeSH
- syndrom MeSH
- syndromy imunologické nedostatečnosti diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- telomery genetika MeSH
- transplantace kmenových buněk MeSH
- trombocytopenie diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- vzácné nemoci diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Syndromy selhání kostní dřeně představují heterogenní skupinu onemocnění, která jsou charakterizovaná selháním kostní dřeně s cytopenií v periferní krvi, vrozenými anomáliemi orgánů a zvýšeným rizikem vzniku maligního onemocnění. Díky rozvoji metod molekulární biologie, především celogenomového sekvenování, se v posledních letech u pacientů s tímto onemocněním podařilo odhalit řadu vyvolávajících genetických defektů. Byly popsány kauzální mutace genů kódujících proteiny, které se účastní důležitých buněčných pochodů: reparace poškozené DNA, biogeneze ribozomů, udržování délky telomer a regulace buněčného cyklu. Tyto nálezy významně přispěly k lepšímu pochopení regulace hematopoézy i patofyziologie maligních onemocnění. Znalost genetického defektu je velmi důležitá pro správnou strategii sledování pacientů, genetického poradeství a stanovení optimálního léčebného postupu, který může významně ovlivnit prognózu těchto onemocnění.
Inherited bone marrow failure syndromes are a heterogenous group of diseases characterised by a bone marrow failure with cytopenia in peripheral blood, associated somatic anomalies and increased tendency to malignancies. Rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next generation sequencing, led to the elucidation of several causative genetic defects. Mutations in genes coding for proteins involved in important cellular processes such as DNA damage, ribosomal biogenesis, telomere maintenance and cell cycle acivation have been found. These new discoveries led to better understanding of the many aspects of hematopoisis regulation and tumour biology. Deeper knowledge of these diseases is extremely important for appropriate approach to follow up, genetic counselling and treatment strategy, which can substantialy influence the prognosis do these diseases.
- Klíčová slova
- Pearsonův syndrom, amegakaryocytární trombocytopenie, Swachmanův-Diamondův syndrom, retikulární dysgeneze, syndrom hypoplastických chrupavek a vlasů, TAR syndrom,
- MeSH
- acyl-CoA-dehydrogenasa s dlouhým řetězcem nedostatek MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza epidemiologie farmakoterapie genetika terapie MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- dyskeratosis congenita diagnóza epidemiologie genetika terapie MeSH
- exokrinní pankreatická insuficience diagnóza epidemiologie etiologie genetika terapie vrozené MeSH
- Fanconiho anemie diagnóza epidemiologie genetika terapie MeSH
- genetické nemoci vrozené * diagnóza epidemiologie genetika terapie MeSH
- hematopoéza genetika MeSH
- Hirschsprungova nemoc diagnóza epidemiologie genetika patofyziologie terapie MeSH
- kojenec MeSH
- leukopenie diagnóza genetika MeSH
- lidé MeSH
- lipomatóza diagnóza epidemiologie etiologie genetika terapie MeSH
- mitochondriální nemoci diagnóza genetika vrozené MeSH
- nemoci kostní dřeně * diagnóza epidemiologie etiologie farmakoterapie genetika klasifikace terapie MeSH
- neutropenie diagnóza epidemiologie genetika terapie vrozené MeSH
- osteochondrodysplazie diagnóza epidemiologie genetika patofyziologie terapie vrozené MeSH
- pancytopenie diagnóza epidemiologie etiologie genetika terapie MeSH
- syndromy imunologické nedostatečnosti diagnóza epidemiologie genetika terapie MeSH
- trombocytopenie diagnóza epidemiologie genetika terapie vrozené MeSH
- vlasy, chlupy abnormality MeSH
- vrozené poruchy metabolismu tuků diagnóza genetika terapie MeSH
- vrozené vady diagnóza epidemiologie genetika MeSH
- vzácné nemoci diagnóza epidemiologie etiologie farmakoterapie genetika terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- MeSH
- Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza etiologie terapie MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- dyskeratosis congenita diagnóza etiologie terapie MeSH
- Fanconiho anemie diagnóza genetika terapie MeSH
- krevní buňky transplantace MeSH
- krevní nemoci diagnóza klasifikace terapie MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- nemoci kostní dřeně diagnóza klasifikace terapie MeSH
- příznaky a symptomy MeSH
- trombocytopenie diagnóza etiologie terapie MeSH
- vrozené, dědičné a novorozenecké nemoci a abnormality diagnóza chemicky indukované komplikace MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
