BACKGROUND: Anthracycline-induced heart failure has been traditionally attributed to direct iron-catalyzed oxidative damage. Dexrazoxane (DEX)-the only drug approved for its prevention-has been believed to protect the heart via its iron-chelating metabolite ADR-925. However, direct evidence is lacking, and recently proposed TOP2B (topoisomerase II beta) hypothesis challenged the original concept. METHODS: Pharmacokinetically guided study of the cardioprotective effects of clinically used DEX and its chelating metabolite ADR-925 (administered exogenously) was performed together with mechanistic experiments. The cardiotoxicity was induced by daunorubicin in neonatal ventricular cardiomyocytes in vitro and in a chronic rabbit model in vivo (n=50). RESULTS: Intracellular concentrations of ADR-925 in neonatal ventricular cardiomyocytes and rabbit hearts after treatment with exogenous ADR-925 were similar or exceeded those observed after treatment with the parent DEX. However, ADR-925 did not protect neonatal ventricular cardiomyocytes against anthracycline toxicity, whereas DEX exhibited significant protective effects (10-100 µmol/L; P<0.001). Unlike DEX, ADR-925 also had no significant impact on daunorubicin-induced mortality, blood congestion, and biochemical and functional markers of cardiac dysfunction in vivo (eg, end point left ventricular fractional shortening was 32.3±14.7%, 33.5±4.8%, 42.7±1.0%, and 41.5±1.1% for the daunorubicin, ADR-925 [120 mg/kg]+daunorubicin, DEX [60 mg/kg]+daunorubicin, and control groups, respectively; P<0.05). DEX, but not ADR-925, inhibited and depleted TOP2B and prevented daunorubicin-induced genotoxic damage. TOP2B dependency of the cardioprotective effects was probed and supported by experiments with diastereomers of a new DEX derivative. CONCLUSIONS: This study strongly supports a new mechanistic paradigm that attributes clinically effective cardioprotection against anthracycline cardiotoxicity to interactions with TOP2B but not metal chelation and protection against direct oxidative damage.

• MeSH
• antibiotika antitumorózní škodlivé účinky   farmakologie   MeSH
• antracykliny škodlivé účinky   farmakologie   MeSH
• daunomycin metabolismus   farmakologie   MeSH
• dexrazoxan škodlivé účinky   farmakologie   MeSH
• DNA-topoisomerasy typu II škodlivé účinky   metabolismus   MeSH
• inhibitory topoisomerasy II metabolismus   MeSH
• kardiomyocyty účinky léků   metabolismus   MeSH
• kardiotoxicita farmakoterapie   metabolismus   prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci srdce farmakoterapie   MeSH
• oxidační stres účinky léků   MeSH
• srdeční selhání farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Antracykliny můžeme charakterizovat jako velice významná protinádorová antibiotika s širokým spektrem využití při léčbě solidních nádorů a hematologických onemocnění. Ačkoliv jsou antracykliny účinnými cytostatiky, jsme při léčbě omezeni jejich kardiotoxickými účinky. V tomto přehledovém článku se zabýváme mechanizmem účinku léčiva, vznikem kardiotoxicity a jejími klinickými projevy. Dále se budeme věnovat kardioprotekci, s jejíž pomocí se snažíme eliminovat poškození srdečního svalu následkem léčby.

We can characterize anthracyclines as very important anti-tumour antibiotics with wide range of use in therapy of solid tumours and haematological diseases. Although anthracyclines are efficient in treatment of cancer, their use is quite limited by their cardiotoxic effects. In this review we are focusing on the mechanism of function of the drug, the origin of cardiotoxicity and its clinical manifestation. Then we will be talking about cardioprotection which could eliminate the damage of the heart muscle by the treatment.

• Klíčová slova
• kardioprotektivní látky,
• MeSH
• antitumorózní látky * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• antracykliny * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dexrazoxan aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• doxorubicin * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• financování organizované MeSH
• kardiotoxicita etiologie   komplikace   prevence a kontrola   MeSH
• potravní doplňky MeSH
• rizikové faktory MeSH
• věkové faktory MeSH
• vitaminy MeSH
• Check Tag
• ženské pohlaví MeSH