Infrequent and rare genetic variants in the human population vastly outnumber common ones. Although they may contribute significantly to the genetic basis of a disease, these seldom-encountered variants may also be miss-identified as pathogenic if no correct references are available. Somatic and germline TP53 variants are associated with multiple neoplastic diseases, and thus have come to serve as a paradigm for genetic analyses in this setting. We searched 14 independent, globally distributed datasets and recovered TP53 SNPs from 202,767 cancer-free individuals. In our analyses, 19 new missense TP53 SNPs, including five novel variants specific to the Asian population, were recurrently identified in multiple datasets. Using a combination of in silico, functional, structural, and genetic approaches, we showed that none of these variants displayed loss of function compared to the normal TP53 gene. In addition, classification using ACMG criteria suggested that they are all benign. Considered together, our data reveal that the TP53 coding region shows far more polymorphism than previously thought and present high ethnic diversity. They furthermore underline the importance of correctly assessing novel variants in all variant-calling pipelines associated with genetic diagnoses for cancer.
Colorectal cancer (CRC) is a heterogeneous disease that includes both hereditary and sporadic types of tumors. Tumor initiation and growth is driven by mutational or epigenetic changes that alter the function or expression of multiple genes. The genes predominantly encode components of various intracellular signaling cascades. In this review, we present mouse intestinal cancer models that include alterations in the Wnt, Hippo, p53, epidermal growth factor (EGF), and transforming growth factor β (TGFβ) pathways; models of impaired DNA mismatch repair and chemically induced tumorigenesis are included. Based on their molecular biology characteristics and mutational and epigenetic status, human colorectal carcinomas were divided into four so-called consensus molecular subtype (CMS) groups. It was shown subsequently that the CMS classification system could be applied to various cell lines derived from intestinal tumors and tumor-derived organoids. Although the CMS system facilitates characterization of human CRC, individual mouse models were not assigned to some of the CMS groups. Thus, we also indicate the possible assignment of described animal models to the CMS group. This might be helpful for selection of a suitable mouse strain to study a particular type of CRC.
- MeSH
- epidermální růstový faktor genetika MeSH
- geny p53 genetika MeSH
- karcinogeneze genetika MeSH
- kolorektální nádory klasifikace metabolismus patofyziologie MeSH
- lidé MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši MeSH
- nádorová transformace buněk genetika MeSH
- nádory tračníku genetika MeSH
- oprava chybného párování bází DNA genetika MeSH
- protein-serin-threoninkinasy genetika MeSH
- regulace genové exprese u nádorů genetika MeSH
- signální dráha Wnt genetika MeSH
- transformující růstový faktor beta genetika MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
In chronic lymphocytic leukemia (CLL), TP53 gene defects, due to deletion of the 17p13 locus and/or mutation(s) within the TP53 gene, are associated with resistance to chemoimmunotherapy and a particularly dismal clinical outcome. On these grounds, analysis of TP53 aberrations has been incorporated into routine clinical diagnostics to improve patient stratification and optimize therapeutic decisions. The predictive implications of TP53 aberrations have increasing significance in the era of novel targeted therapies, i.e., inhibitors of B-cell receptor (BcR) signaling and anti-apoptotic BCL2 family members, owing to their efficacy in patients with TP53 defects. In this report, the TP53 Network of the European Research Initiative on Chronic Lymphocytic Leukemia (ERIC) presents updated recommendations on the methodological approaches for TP53 mutation analysis. Moreover, it provides guidance to ensure that the analysis is performed in a timely manner for all patients requiring treatment and that the data is interpreted and reported in a consistent, standardized, and accurate way. Since next-generation sequencing technologies are gaining prominence within diagnostic laboratories, this report also offers advice and recommendations for the interpretation of TP53 mutation data generated by this methodology.
- MeSH
- chronická lymfatická leukemie genetika MeSH
- geny p53 genetika MeSH
- lidé MeSH
- mutační analýza DNA metody MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
- Geografické názvy
- Evropa MeSH
- MeSH
- bicyklické sloučeniny heterocyklické aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- chronická lymfatická leukemie * diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- delece genu MeSH
- farmakoterapie metody MeSH
- geny p53 genetika imunologie účinky léků MeSH
- imunoterapie metody trendy MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lymfadenopatie diagnóza etiologie terapie MeSH
- pyrazoly * aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny * aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- statistika jako téma MeSH
- sulfonamidy aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- výsledky a postupy - zhodnocení (zdravotní péče) MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
In this study, chromosomal imbalances in tumor tissues (lymphomas) and nucleotide changes in tumor suppressor TP53 were studied in a Bernese Mountain dog bitch and a cross breed bitch. Using comparative genomic hybridization, numerous chromosomal rearrangements were detected, which indicated the heterogeneity in tumor growth: in the cross breed bitch, a deletion on the chromosome 9, and duplications on chromosomes 5, 8 and 17 have been found. In the Bernese Mountain Dog bitch, losses on chromosomes 1, 5, 8, 12, 18, 22, 27, 29 and gains on chromosomes 1, 2, 9, 11, 15, 16, 18, 20, 23, 24, 25, 28, 29, 30, 34, 36, 37 and 38 were identified. With the sequencing of the TP53 gene, one silent mutation, transition A/G at position 138 in exon 5 was detected, without changing the amino acid.
- MeSH
- chromozomální aberace * MeSH
- chromozomy genetika MeSH
- DNA genetika MeSH
- exony genetika MeSH
- genová přestavba genetika MeSH
- geny p53 genetika MeSH
- lymfom genetika patologie veterinární MeSH
- mutace MeSH
- nemoci psů genetika MeSH
- polymerázová řetězová reakce metody MeSH
- psi MeSH
- sekvenční analýza DNA MeSH
- srovnávací genomová hybridizace metody MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- psi MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- chirurgie operační * metody využití MeSH
- diagnostické techniky molekulární * metody využití MeSH
- dospělí MeSH
- geny p53 genetika MeSH
- imatinib mesylát terapeutické užití MeSH
- indoly terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- nádory kostí diagnóza epidemiologie etiologie MeSH
- nádory měkkých tkání * diagnóza epidemiologie etiologie MeSH
- pyrimidiny terapeutické užití MeSH
- sarkom MeSH
- senioři MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
- statistika jako téma MeSH
- vaskulární endoteliální růstové faktory genetika MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
BACKGROUND: Major depressive disorder (MDD) is a main public health concern worldwide. Despite extensive investigations, the exact mechanisms responsible for MDD have not been identified. Epidermal growth factor (EGF) and insulin growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) are involved in brain function. Tumour suppressor protein p53 is widely involved in neuronal death in response to different forms of acute insults and neurological disorders. The present study focuses on the possible associations of the single-nucleotide polymorphisms (SNP) of EGF A61G (rs4444903), IGFBP-3 C32G (rs2854746) and TP53 G72C (rs1042522) genes with MDD risk in the Slovak population. METHODS: The present case-control association study was carried out in 111 confirmed MDD patients and 207 healthy subjects. Genotyping was performed by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism methods. RESULTS: Logistic regression analysis showed no association between SNPs of selected genes and MDD risk in the Slovak population. However, the stratification of individuals by gender revealed that males carrying IGFBP-3 G alleles (G32G or GG) had marginally increased risk for developing MDD as compared to CC homozygous males (p=0.09). In women, inverse association was observed between SNP rs1042522 and MDD risk (p=0.04 for recessive model). CONCLUSION: Our results suggest the protective effect of minor allele 72C of TP53 gene towards MDD. The disruption of mechanisms involved in cell survival and death regulation may be involved in pathophysiology of MDD.
- MeSH
- alely MeSH
- depresivní porucha unipolární genetika MeSH
- dospělí MeSH
- epidermální růstový faktor genetika MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- genotyp MeSH
- geny p53 genetika MeSH
- IGFBP-3 genetika MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- polymerázová řetězová reakce MeSH
- polymorfismus délky restrikčních fragmentů MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Slovenská republika epidemiologie MeSH
U 10–20 % nemocných s myelodysplastickými syndromy (MDS) je nalézán komplexní karyotyp, který je spojen s vysokým rizikem transformace do akutní myeloidní leukemie (AML) a špatnou prognózou. Jedním z jevů, které se mohou podílet na zvýšené genomové nestabilitě buněk kostní dřeně u nemocných s MDS, je získaná uniparentální disomie (aUPD), tj. stav, kdy obě kopie určitého chromozomu nebo jeho části pochází od jednoho rodiče. Patologický potenciál této změny, která vzniká jako klonální aberace v některých somatických buňkách, spočívá v přítomnosti homozygotních mutací tumor supresorových genů a onkogenů. Cílem studie bylo zjistit frekvenci a význam uniparentální disomie (UPD) v souboru 57 nemocných s MDS a komplexním karyotypem za použití array komparativní genomové hybridizace kombinované s detekcí jednonukleotidových polymorfismů (aCGH/SNP). V souboru 57 nemocných bylo nalezeno celkem 40 oblastí UPD u 21 pacientů (36,8 %). U zhruba poloviny nálezů šlo o sporadický výskyt (19/40). U šesti pacientů byly detekovány UPD na chromozomu X lokalizované v oblastech Xp22.11–Xp22.2 (4/6) a Xq13.3–Xq21.1 (2/6) a u dvou pacientů byla pozorována UPD 17q s proměnlivým rozsahem v pruzích 17q22 až 17q24.2. Nejčastějším nálezem byla aUPD krátkých ramen chromozomu 17, která byla detekována celkem u 13/57 pacientů (22,8 %). U všech 13 pacientů mutační analýza potvrdila homozygotní mutaci genu TP53, z toho dvě nalezené posunové (frameshift) mutace nebyly dosud popsány v databázi IARC (International Agency for Research on Cancer TP53 database). Nález byl spojen s velmi špatnou prognózou (medián přežití 4 měsíce). Vzhledem k četnosti výskytu ve studovaném souboru byla aUPD 17p silně asociována s komplexním karyotypem na rozdíl od jiných v literatuře dosud popsaných oblastí aUPD (1p, 4q, 7q, 11q, 13q, 21q), které nebyly v souboru detekovány vůbec. Oblasti UPD se jeví při analýzách metodami klasické a molekulární cytogenetiky jako balancované, tedy bez změny počtu kopií DNA. Čipové technologie s detekcí jednonukleotidových polymorfismů jsou ideální metodou pro identifikaci a bližší charakterizaci oblastí UPD a s nimi souvisejících genů významných pro vznik a progresi onemocnění.
Complex karyotypes are seen in approximately 20% of patients with myelodysplastic syndromes (MDS) and are associated with a high risk of transformation into acute myeloid leukaemia (AML) and poor prognosis. Acquired uniparental disomy (aUPD, i.e. both copies of a chromosome pair or its part originate from one parent) may contribute to increased genomic instability in bone-marrow cells of patients with MDS. The pathological potential of aUPD, which arises as a clonal aberration in a proportion of somatic cells, involves tumour suppressor gene and oncogene homozygous mutations. The aim of this study was to evaluate the frequency and implications of uniparental disomy (UPD) in a cohort of 57 patients with MDS and complex karyotype using array comparative genomic hybridization with detection of single nucleotide polymorphisms (aCGH/SNP). UPD was found to be present in 40 regions in 21 of 57 patients (36.8%). Almost half of these involved non-recurrent changes (19/40). Chromosome X UPD was detected in six patients (Xp22.11–Xp22.2 in four and Xq13.3–Xq21.1 in two, respectively). UPD of 17q with a variable extent from 17q22 to 17q24.2 was observed in two patients. The most common finding was aUPD of the short arm of chromosome 17, which was detected in 13 of 57 patients (22.8%). Mutational analysis confirmed a homozygous mutation of the TP53 gene in all samples with this finding, including two frameshift mutations that are not registered in the IARC (International Agency for Research on Cancer TP53) database. This finding correlated with very poor prognosis (median OS 4 months). aUPD 17p was strongly associated with complex karyotype in the studied cohort. However, other previously published aUPDs in MDS (1p, 4q, 7q, 11q, 13q, 21q) were not found in our study. UPD regions appear to be balanced (i.e. without change of DNA copies) by conventional and molecular cytogenetic methods. Therefore, aCGH/SNP represents an ideal method for the identification and further characterization of UPDs and affected genes significant for disease development and progression.
- Klíčová slova
- komplexní karyotyp, refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií,
- MeSH
- akutní myeloidní leukemie genetika MeSH
- analýza přežití MeSH
- chromozomální delece MeSH
- dospělí MeSH
- geny p53 * genetika MeSH
- homozygot MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus MeSH
- karyotyp MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lidské chromozomy, pár 17 genetika MeSH
- mutace MeSH
- mutační analýza DNA MeSH
- myelodysplastické syndromy * genetika MeSH
- refrakterní anemie s nadbytkem blastů genetika MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- srovnávací genomová hybridizace statistika a číselné údaje MeSH
- uniparentální disomie * genetika MeSH
- vyšetřování kostní dřeně MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Variations in the TP53 gene have been suggested to play a role in many cancers, including breast. We previously observed an association between TP53 haplotypes based on four polymorphisms (rs17878362, rs1042522, rs12947788, and rs17884306) and the risk of colorectal and pancreatic cancer. Based on these results, in the present study, we have investigated the same polymorphisms and their haplotypes in 705 breast cancer cases and 611 healthy controls in relation to the disease risk, histopathological features of the tumor and clinical outcomes. In comparison to the most common haplotype A1-G-C-G, all the other identified haplotypes were globally associated with a significantly decreased breast cancer risk (P = 0.006). In particular, the A2-G-C-G haplotype was associated with a marked decreased risk of breast cancer when compared with the common haplotype (P = 0.0001). Moreover, rs1042522 in patients carrying the GC genotype and receiving only the anthracycline-based chemotherapy was associated with both overall and disease-free survival (recessive model for overall survival HR = 0.30 95% CI 0.11-0.80, P = 0.02 and for disease-free survival HR = 0.42 95% CI 0.21-0.84, P = 0.01). Present results suggest common genetic features in the susceptibility to breast and gastrointestinal cancers in respect to TP53 variations. In fact, similar haplotype distributions were observed for breast, colorectal, and pancreatic patients in associations with cancer risk. Rs1042522 polymorphism (even after applying the Dunn-Bonferroni correction for multiple testing) appears to be an independent prognostic marker in breast cancer patients.
- MeSH
- genetická predispozice k nemoci genetika MeSH
- genotyp MeSH
- geny p53 genetika MeSH
- haplotypy genetika MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus genetika MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu genetika MeSH
- rizikové faktory MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- chronická lymfatická leukemie genetika MeSH
- genová přestavba B-lymfocytů genetika MeSH
- geny p53 genetika MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mutace genetika MeSH
- receptory antigenů genetika MeSH
- těžké řetězce imunoglobulinů genetika MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
