AIMS: Critically ill patients undergoing aggressive fluid resuscitation and treated empirically with hydrosoluble time-dependent beta-lactam antibiotics are at risk for sub-therapeutic plasma concentrations. The aim of this study was to assess the impact of two covariates - creatinine clearance (Clcr) and cumulative fluid balance (CFB) on pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) target attainment within a week of treatment with meropenem (ME) or piperacillin/tazobactam (PIP/TZB). METHODS: In this prospective observational pharmacokinetic (PK) study, 18 critically ill patients admitted to a surgical Intensive Care Unit (ICU) were enrolled. The primary PK/PD target was free antibiotic concentrations above MIC at 100% of the dosing interval (100%fT>MIC) to obtain maximum bactericidal activity. Drug concentration was measured using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. RESULTS: The treatment of both 8 septic patients with IV extended ME dosing 2 g/3 h q8 h and 10 polytraumatized patients with IV intermittent PIP/TZB dosing 4.0/0.5 g q8 h was monitored. 8/18 patients (44%) manifested augmented renal clearence (ARC) where Clcr ≥130 mL/min/1.73 m2. Maximum changes were reported on days 2-3: the median positive CFB followed by the large median volume of distribution: Vdme=70.3 L (41.9-101.5), Vdpip = 46.8 L (39.7-60.0). 100%fTme>MIC was achieved in all patients on ME (aged ≥60 years), and only in two patients (non-ARC, aged ≥65 years) out of 10 on PIP/TZB. A mixed model analysis revealed positive relationship of CFBpip with Vdpip (P=0.021). CONCLUSION: Assuming that the positive correlation between CFB and Vd exists for piperacillin in the setting of the pathological state, then CFB should predict Vdpip across subjects at each and every time point.
- MeSH
- antibakteriální látky aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- beta-laktamy aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- dospělí MeSH
- kritický stav terapie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- meropenem aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- peritonitida komplikace farmakoterapie MeSH
- piperacilin aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- polytrauma komplikace farmakoterapie MeSH
- prospektivní studie MeSH
- rozvrh dávkování léků MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- sepse farmakoterapie MeSH
- septický šok farmakoterapie MeSH
- syndrom systémové zánětlivé reakce farmakoterapie MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- pozorovací studie MeSH
BACKGROUND: In critically ill patients, multi-trauma and intensive therapy can influence the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of antibiotics with time-dependent bacterial killing. Consequently, PK/PD targets (%fT>MIC) - crucial for antimicrobial effects -may not be attained. METHODS: Two patients admitted to the surgical ICU of the University Hospital in Hradec Králove for multiple-trauma were given piperacillin/tazobactam by 1-hour IV infusion 4/0.5 g every 8h. PK variables: total and renal clearance (CLtot, CLR), volume of distribution (Vd), and elimination half-life (T1/2) were calculated, followed by glomerular filtration rate (MDRD) and cumulative fluid balance (CFB-total fluid volume based on 24-h registered fluid intake minus output). The PK/PD target attainment (100%fT>MIC) was defined as free (f) piperacillin plasma concentrations that remain, during the entire dosing interval (T), above the minimum inhibitory concentration (100%fT>MIC) within days 4-8 (when CFB culminates and disappears). Piperacillin concentrations were determined by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) and corrected for unbound fraction (22%). RESULTS: CFB culminated over days 2-5 reaching 15-30 L and was associated with a large Vd (29-42 L). While MDRD in patient 1 was low (0.3-0.4 mL s⁻¹ 1.7 m⁻²), that of patient 2 was increasing (> 3.1 mL s⁻¹ 1.7 m⁻²), which was associated with augmented CLR. In patient 2, the fT reached only 62, 52, and 44% on days 4, 6, and 8, respectively. In patient 1, the %fT was much higher, attaining values four to fivefold greater than that targeted. CONCLUSIONS: Critically ill patients are at risk of drug under- or overdosing without dose up-titration with regard to covariate effects and individual drug pharmacokinetics.
- MeSH
- antibakteriální látky farmakokinetika farmakologie MeSH
- dospělí MeSH
- inhibitory beta-laktamasy farmakokinetika farmakologie MeSH
- kritický stav * MeSH
- kyselina penicilanová analogy a deriváty farmakokinetika farmakologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mikrobiální testy citlivosti MeSH
- pilotní projekty MeSH
- piperacilin farmakokinetika farmakologie MeSH
- prospektivní studie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Úvod: Současné úsilí intenzivistů zaměřené na individuální antibiotickou léčbu septických pacientů nás inspirovalo k plánu provedení otevřené prospektivní studie věnované vztahu mezi retencí tělesných tekutin (>10 litrů/24 hod.) a účinností hydrofilních time-dependent antibiotik podávaných pacientům v kritickém stavu, a to v průběhu rozvoje i reparace patologického stavu. Polytraumata a břišní katastrofy jsou nejčastější příčinou syndromu systémové zánětové odpovědi (SIRS). Následná retence tělesných tekutin je považována za jednu z patofyziologických kovariát modifikujících farmakokinetiku (PK) i farmakodynamiku (PD) hydrofilních, time-dependent antibiotik (betalaktamy a karbapenemy). Není to pouze retence tělesných tekutin, ale také změny renální klírens, které jsou považovány za odpovědné při selhání nastavení cílového vztahu PK/PD, nezbytného pro účinnou antimikrobiální aktivitu. Popsat důležitost zmíněných patologických kovariát pro individuální kinetické parametry modelového antibiotika (piperacilin) je primárním cílem této observační studie. Materiál a metody: Do observační studie byli zařazeni 3 pacienti s polytraumaty a známkami SIRS. Pacienti byli hospitalizováni na JIP Chirurgické kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové a docházelo u nich k významné retenci tělesných tekutin (>10 litrů). V rámci standardního protokolu byli zajištěni kombinací piperacilinu 4 g/tazobactamu 0,5 g v jednohodinové i. v. infuzi každých 8 hodin. Série krevních vzorků byly odebírány 1, 2,5 a 5 hod. po skončení infuze. Sběr moči probíhal během 8 hod. dávkovacího intervalu a po dobu 24 hod. Piperacilin byl stanovován metodou HPLC validovanou v předcházejících cyklech. Individuální kinetické parametry byly odhadnuty nonkompartmentovou kinetickou analýzou. Retence tekutin byla vypočtena jako rozdíl mezi jejich příjmem a výdejem. Renální funkce byla hodnocena pomocí klírens endogenního kreatininu. Stupně dosažení cílového PK/PD byly hodnoceny metodou dle Carliera (2013). Výsledky: U tří pacientů s polytraumaty v kritickém stavu a se známkami SIRS byly zaznamenány interindividuální a intraindividuální rozdíly v expanzi extravaskulárního objemu, charakterizovaného kumulovanou retencí tělesných tekutin 20–30 litrů a také změnami renální funkce. U 2/3 pacientů tyto patofyziologické změny spolu s klinickou léčbou vedly ke zvýšení jak klírens piperacilinu, tak distribučního objemu (>20 litrů) s maximem dosaženým ve 2.–8. dni antibiotické léčby. U těchto subjektů léčených standardní dávkou piperacilinu byla dosažena pouze minimální úroveň PK / PD (50 % ft >MIC). Opakem byl pacient s renální dysfunkcí, u kterého bylo dosaženo jak minimálního, tak maximálního cílového PK/PD. Závěr: Patofyziologické změny navozené vlivem polytraumat a následného SIRS u tří pacientů v kritickém stavu významně ovlivnily klíčové kinetické parametry piperacilinu: klírens a distribuční objem. Důsledkem byla variabilita v dosažení cílového vztahu mezi farmakodynamikou a farmakokinetikou piperacilinu, nezbytného pro time-dependent antibakteriální účinek tohoto antibiotika. Bez individuální titrace dávky léčiva mohou být pacienti se zvýšenou hodnotou klírens piperacilinu ohroženi selháním antibiotické léčby, eventuálně vývojem bakteriální rezistence. Následná klinická studie bude mít za úkol popsat zásady individualizované kineticky řízené (personalizované) antibiotické léčby. Klíčová slova: time-dependentní antibiotický účinek − personalizovaná antibiotická terapie − sekvestrace tekutin – SIRS − dosažení cílového PK/PD
Introduction: The current efforts of intensivists focused on individual antibiotic treatment in patients suffering from sepsis has inspired us to conduct an open prospective clinical study to assess the relationship between body fluid retention (>10 L/24 hours) and the efficiency of hydrophilic time-dependent antibiotics used in critically ill patients. Polytrauma and abdominal catastrophes are the most frequent causes of systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Consequent body liquid retention is taken for a pathophysiological covariate modifying the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of hydrophilic time-dependent antibiotics (betalactams and carbapenems). Not only body fluid retention but also changes in renal clearance are thought to be responsible for failure in PK/PD target attainment necessary for effective antimicrobial activity. To describe the importance of the pathophysiological covariates for the individual kinetic variables of a representative antibiotic (piperacillin) is the primary goal of this kinetic observational study. Material and methods: Three patients with polytrauma and SIRS admitted at the ICU of the Surgical Department, Teaching Hospital Hradec Králové, whose condition was characterized by cumulative body fluid retention (>10 L), were eligible for enrolment. As per standard hospital protocol, the patients were administered with 4 g of piperacillin in combination with tazobactam 0.5 g intravenously by 1-hour (h) infusion every 8 h. A series of blood samples were taken 1, 2.5, and 5 h after the termination of the infusion. Urine was collected over each dosing interval and for 24 h. Piperacillin was detected using a previously validated HPLC method. Individual pharmacokinetic variables were estimated using non-compartmental pharmacokinetic analysis. Cumulative body fluid retention was calculated as the difference between fluid intake and output. Creatinine clearance (Cl) was used for renal function evaluation. PK/PD target attainment was analysed according to Carlier (2013). Results: In three patients with polytrauma and SIRS, great interindividual and intraindividual differences in extravascular volume expansion, i.e. cumulative body fluid retention 20−30 L and changes in renal function, were recorded. In 2/3 patients these pathophysiological changes as well as the clinical interventions administered resulted in augmented piperacillin clearance and an increase in distribution volume (Vd) (>20 L) with a maximum at Day 2−8 after initiation of therapy. In such patients treated with a standard dose of piperacillin, only minimum PK/PD target attainment (50% Ft >MIC) was obtained. In contrast, a patient suffering from renal dysfunction attained both minimum (50% ft >MIC) and maximum PK/PD target (100% ft >MIC). Conclusions: In three critically ill patients with polytrauma and SIRS, pathophysiological changes (covariates) had a profound effect on the key determinants of the pharmacokinetics (Cl and Vd), resulting in significant intraindividual variability in pharmacodynamic /pharmacokinetic target attainment necessary for therapeutic time-dependent antibacterial activity of piperacillin. Consequently, patients with augmented clearance of piperacillin may be at risk for treatment failure, and/or bacterial resistance without dose up-titration. A subsequent clinical study will be conducted to describe personalised kinetically guided antibiotic therapy. Key words: time-dependent antimicrobial action − personalised antibiotic management − body fluid retention – SIRS − target PK/PD attainment
- Klíčová slova
- time-dependentní antibiotický účinek, dosažení cílového PK/PD, sekvestrace tekutin, tazobactam,
- MeSH
- antibakteriální látky * aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie krev moč MeSH
- časové faktory MeSH
- chromatografie kapalinová MeSH
- dospělí MeSH
- inhibitory enzymů aplikace a dávkování MeSH
- jednotky intenzivní péče MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- kreatinin moč MeSH
- kritický stav MeSH
- kyselina penicilanová analogy a deriváty aplikace a dávkování MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metabolická clearance účinky léků MeSH
- monitorování léčiv MeSH
- péče o pacienty v kritickém stavu metody MeSH
- pilotní projekty MeSH
- piperacilin * aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie krev moč MeSH
- polytrauma farmakoterapie MeSH
- prospektivní studie MeSH
- renální insuficience komplikace moč MeSH
- syndrom systémové zánětlivé reakce * farmakoterapie MeSH
- tělesné tekutiny účinky léků MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva * MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- pozorovací studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- aminoglykosidy aplikace a dávkování farmakokinetika metabolismus MeSH
- chinoliny aplikace a dávkování farmakokinetika metabolismus MeSH
- karbapenemy aplikace a dávkování farmakokinetika metabolismus MeSH
- kritický stav MeSH
- lidé MeSH
- piperacilin aplikace a dávkování farmakokinetika metabolismus MeSH
- renální insuficience farmakoterapie MeSH
- rozvrh dávkování léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- akutní nemoc MeSH
- amikacin farmakokinetika MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- modely nemocí na zvířatech farmakoterapie MeSH
- ofloxacin farmakokinetika MeSH
- pankreatická šťáva analýza MeSH
- pankreatitida farmakoterapie krev MeSH
- piperacilin farmakokinetika MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- kongresy MeSH
- srovnávací studie MeSH
