Fibroblast activation protein (FAP) is a protease selectively expressed in the microenvironment of several tumors including high grade gliomas (HGG). Due to its minimal expression in healthy tissues, the protease is a proposed therapeutic target in extracranial malignancies. Our previous work demonstrated increased expression of FAP in transformed glial cells and in host perivascularly localized stromal cells with mesenchymal features in newly diagnosed glioblastomas. In this project, paired bioptic material from primary and recurrent HGG from the same patient, in vitro studies and mouse models including FAP knockout animals will be utilized to validate FAP itself and FAP+ mesenchymal cells as potential therapeutic targets in HGG. In parallel, the putative tumor promoting effect of FAP induced by radiotherapy will be examined. Based on the molecular mechanisms of the role of FAP and FAP+ mesenchymal cells in gliomagenesis, novel proprietary compounds utilizing FAP inhibitors as a targeting moiety will be synthesized and tested using glioma models in vitro and in vivo.

Fibroblastový aktivační protein (FAP) je proteasa selektivně exprimovaná v mikroprostředí řady nádorů, včetně gliomů vysokého stupně malignity (HGG). FAP je minimálně exprimován ve zdravých tkáních a představuje proto potenciální cíl protinádorové léčby. Naše předchozí práce prokázala zvýšenou expresi FAP v transformovaných gliálních buňkách a v perivaskulárně lokalizovaných stromálních buňkách s mezenchymálními charakteristikami u nově diagnostikovaných gliomů. V rámci projektu budou FAP a FAP+ mezenchymální buňky zkoumány jako potenciální terapeutické cíle v HGG a to za využití párových vzorků tkání od pacientů operovaných pro nově diagnostikovaný a následně recidivující HGG, in vitro studií a myších modelů včetně zvířat s vyřazenou expresí FAP. Současně bude studována možná tumorigenní role FAP indukovaného radioterapií. Na základě molekulárních mechanizmů role FAP a FAP+ mezenchymálních buněk v gliomagenezi budou připraveny a v in vitro a in vivo modelech otestovány nové proprietární látky využívající specifické inhibitory FAP ke specifickému cílení nádorového mikroprostředí.

• MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• glioblastom farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• proteasy škodlivé účinky   účinky léků   MeSH
• transformující růstový faktor beta1 MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• farmakoterapie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Glioblastoma (also known as glioblastoma multiforme) is a malignant intrinsic tumor thought to arise from populations of stem/progenitor cells in the brain. It is the most common aggressive intrinsic brain tumor in adults, with the potential to spread rapidly within the brain. Patients with glioblastoma face a poor prognosis, with median overall survival of approximately 15 months. However, our growing understanding of the molecular biology of gliomas means that this outlook may be improving.The identification of clinically relevant subgroups defined by specific genetic mutations is challenging the traditional delineation between low- and high-grade gliomas that has been based on histological appearance and imaging. Indeed, it is becoming clear that, as a molecular entity, a glioblastoma, which by traditional classification is a grade IV glioma, may present with a lower grade initially and then become more aggressive – an important addition to the established concept.The care of a patient with a glioblastoma requires a coordinated approach delivered by a multidisciplinary team, with the aim of maintaining quality of life for as long as possible. Here, we provide a concise overview of the diagnosis and management of glioblastoma, as well as discussion of our emerging understanding of the molecular drivers that are helping us to delineate different patient subgroups. These subgroups will, hopefully, allow more targeted treatments in the future.This resource will be of interest to all those involved in caring for patients with this aggressive brain tumor, including neurologists, neurosurgeons, neuro-oncologists, radiation oncologists, palliative care specialists, specialist nurses and medical students.Contents:• Epidemiology, pathophysiology and classification• Clinical presentation• Diagnosis• Management• Treatment of associated conditions• Emerging research and treatment

• MeSH
• glioblastom MeSH
• hematologie MeSH
• Publikační typ
• příručky MeSH

• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most frequent primary brain tumor with median survival approximately 13 months from diagnosis. The prognosis varies considerably from patient to patient, whereas the histopathological examination has no ability to estimate individual risk of GBM cases. Therefore, it is very important to find new powerful molecular biomarkers enabling prediction of clinical outcome and as a consequence more individualized approach to treatment of GBM patients. Long non-coding RNAs (lncRNAs) are a relatively new class of non-coding gene regulators playing critical roles in tumor biology, including GBM. Recent studies suggest that specific expression patterns of lncRNAs seem to be associated with grade of glioma as well as with survival of GBM patients. Therefore, specific expression profiles of lncRNAs in tumor tissue indicate potential prognosis and prediction of therapeutic response in GBM. Moreover, understanding the mechanism of lncRNAs function may lead to the development of novel therapeutic strategies and improvement of survival in patients with GBM.

Multiformní glioblastom (GBM) je nejčastějším primárním nádorem mozku s mediánem přežití přibližně 13 měsíců od stanovení diagnózy. Ačkoliv se prognóza u jednotlivých pacientů značně liší, histopatologická vyšetření nejsou schopna individuální riziko předem odhadnout. Proto je velice důležité najít nové molekulární biomarkery umožňující predikovat u pacientů s GBM klinickou odpověď a pomoci tak více individualizovat jejich léčbu. Dlouhé nekódující RNA (lncRNAs) jsou relativně nově objevenou třídou nekódujících regulátorů genové exprese hrající významnou roli v nádorové biologii včetně GBM. Nedávné studie navíc naznačily, že specifická exprese některých lncRNAs se zdá být asociována se stupněm malignity gliomů, stejně tak jako s přežíváním pacientů s GBM. Specifické expresní profily lncRNAs v tkáni GBM by proto mohly představovat potenciální prognostické a prediktivní biomarkery. Pochopení mechanizmů, do nichž jsou tyto lncRNAs u GBM zapojeny, by mohlo vést k vývoji nových terapeutických strategií a zlepšení přežívání pacientů s GBM.

• MeSH
• glioblastom genetika   terapie   MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• prognóza MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• RNA dlouhá nekódující terapeutické užití   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• molekulární biologie, molekulární medicína
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The main aim of our project is to contribute to the molecular characterization of glioblastoma stem cells (GSCs) which are responsible for resistance to the therapy and relapse of glioblastoma (GBM). MiRNA expression profiles of GSCs and non-GSCs will be identified, and furthermore, the obtained data will be used for development of the predictive miRNA panel that will enable prediction of therapy response and prognosis of patients with GBM.

Hlavním cílem našeho projektu je přispět k molekulární charakterizaci glioblastomových kmenových buněk (GSCs) zodpovědných za rezistenci k léčbě a relaps glioblastomu pomocí analýzy expresních profilů mikroRNA v GSCs a non-GSCs a využít naše poznatky k sestavení panelu miRNA schopného přesně predikovat odpověď na léčbu a prognózu u pacientů postižených tímto onemocněním.

• MeSH
• glioblastom MeSH
• mikro RNA analýza   MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• prognóza MeSH
• výsledek terapie MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• neurologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The object of our research is GBM whose prognosis remains bleak. Exploring molecular genetic changes in patients with relapsed GBM could help us to understand the causes of treatment failures. The information acquired will be useful for designing targeted therapies and improve the outcomes of treatment for this disease. The project is based on assessment of GBM cases with recurrence using comprehensive, complementary molecular genetic methods with the cooperation of specialists from relevant departments such as neurosurgury, oncology, pathology and laboratory staff.

Objektem našeho výzkumu je GBM, jehož velmi nepříznivou prognózu se stále nepodařilo změnit. Prozkoumání molekulárně genetických změn u pacientů s recidivou GBM by mohlo pomoci pochopit příčiny neúspěchů léčby tohoto onemocnění. Získané informace bude možné využít v navržení cílenější terapie a zlepšit tak dosud neuspokojivé výsledky léčby. Projekt je založen na zhodnocení případů GBM s recidivou s použitím komplexních a vzájemně se doplňujících molekulárně genetických metod a na dobré spolupráci odborníků z několika pracovišť - neurochirurga, onkologa, patologa a pracovníků laboratoře.

• MeSH
• amplifikace genu MeSH
• DNA modifikační methylasy MeSH
• erbB receptory MeSH
• glioblastom MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• inhibitor p16 cyklin-dependentní kinasy MeSH
• molekulární biologie MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• prognóza MeSH
• recidiva MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• neurologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Malignant gliomas represent tumors with dismal prognosis. Previous work of the applicant demonstrated a grade dependent increase of dipeptidyl peptidase (DPP)-IV enzymatic activity in human astrocytic tumors. This enzymatic activity is a common attribute of several multifunctional molecules belonging to the “DPP-IV activity and/or structure homologues” (DASH). These include among others fibroblast activation protein (FAP), whose pathogenetic role is presumed in several human malignancies. In order to determine the expression, localization and molecular forms present in the human astrocytic tumors, bioptic material obtained from patients undergoing therapeutic tumor resection will be used, and the data will be correlated with the clinical and histopathological parameters. The study on the pathogenetic role of FAP and its enzymatic activity will utilize an orthotopic xenotransplantation model and glioma cell lines transfected with wild type and mutated, enzymatically inactive FAP.

Maligní gliomy představují nádorová onemocnění se špatnou prognózou. Předchozí práce navrhovatele prokázala závislost dipeptidylpeptidase (DPP)-IV podobné aktivity na stupni malignity astrocytárních tumorů. Tato aktivita je společným atributem skupiny „DPP -IV aktivitou a/nebo strukturou homologních“ (DASH) molekul. Mezi tyto molekuly patří mj. fibroblastový aktivační protein (FAP), jehož patogenetický význam je předpokládán u řady humánních malignit. K určení exprese, tkáňové lokalizace a molekulových forem FAP přítomných v lidských astrocytárních tumorech bude použit bioptický materiál odebraný od pacientů podstupujících terapeutickou resekci nádoru, data budou korelována s klinickými a histopatologickými parametry. Ke studiu patogenetických mechanismů účasti FAP a jeho enzymové aktivity na gliomagenezi bude využito ortotopického xenotransplantačního modelu a gliomových linií transfekovaných enzymově aktivní a mutovanou, enzymově neaktivní formou FAP.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• astrocytom patofyziologie   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• dipeptidylpeptidasa 4 MeSH
• ELISA MeSH
• enzymová indukce MeSH
• fibroblasty asociované s nádorem MeSH
• glioblastom patofyziologie   MeSH
• messenger RNA MeSH
• proliferace buněk MeSH
• serinové proteasy MeSH
• western blotting MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• onkologie
• neurologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Analysis and targeting of DNA damage signaling and repair mechanisms in glioblastomas and glioblastoma stem cells as a strategy to elucidate pathogenesis and search for individualized targeted treatments combined with standard therapy. PI: J. Bártek Thetopic of this project is analysis of DNA damage response mechanisms (e.g. upon irradiation) in glioblastoma, aiming at better understanding of molecular pathogenesis, radioresistance, and the role of glioblastoma stem cells in these processes. We will employ both clinical material and cell culture models, and immunohistochemical, cell and molecular biology methods. The project will help elucidate resistance to standard treatment, prognostic assessment and individualized management, including a proposalfor a stem-cell targeting strategy combining standard radio-/chemotherapy and targeted modulation of DNA damage signaling and repair pathways. Therefore, the project should address one of the serious concerns in oncology.

Analýza a cílená modulace mechanismů přenosu signálu a opravy poškození DNA u glioblastomu a kmenových buněk glioblastomu jako strategie pro objasnění patogeneze a hledání individualizované, molekulárně-cílené léčby v kombinaci s léčbou klasickou Hl. řešitel J. Bártek Předmětem projektu je studium mechanismu odpovědi glioblastomu na poškození DNA (např. zářením), s cílem lépe pochopit molekulární patogenezi, radiorezistenci a úlohu kmenových buňek glioblastomu v těchto procesech. K řešení bude využito klinického materiálu a modelu buňečných kultur, imunohistochemie a metod buňečné a molekulární biologie. Projekt přispěje k objasnění rezistence na klasickou léčbu, k odhadu prognózy a individualizaci léčby, včetně návrhu strategie zasahující kmenové buňky nádoru pomocí kombinace klasické radio-/chemoterapie a molekulárně-cílené modulace signalizace a opravy poškozené DNA. Projekt tedy přispěje k řešení závažného problému v onkologii.

• MeSH
• CD antigeny imunologie   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• glioblastom MeSH
• imunohistochemie MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• poškození DNA MeSH
• vztah dávky záření a odpovědi MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The main goal of our project is to extend knowledge about molecular mechanisms involved in glioblastoma carcinogenesis and invasivness by analysis of microRNA expression profiles in primary tumors and use our findings for prediction of response to temozolomide and immunotherapy in patients with glioblastoma.

Hlavním cílem našeho projektu je přispět k molekulární charakterizaci glioblastoma multiforme pomocí analýzy expresních profilů mikroRNA v primárních tumorech a využít naše poznatky k predikci odpovědi na moderní léčebné postupy založené na temozolomidunebo buněčné imunoterapii u pacientů s glioblastomem.

• MeSH
• antitumorózní látky alkylující MeSH
• dakarbazin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• glioblastom diagnóza   MeSH
• imunoterapie MeSH
• mikro RNA diagnostické užití   MeSH
• molekulární biologie MeSH
• prognóza MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Submitted project deals with the immunosuppresive effects of glioblastoma cells caused by overexpression of transforming growth factor beta and contributes to enhancement of current cellular immunotherapy.

Předkládaný projekt se snaží překlenout imunosupresívní efekt buněk glioblastomu vyvolaný účinkem transformujícího růstového faktoru beta a umožnit tak účinně využít možnosti buněčné imunoterapie.

• MeSH
• glioblastom MeSH
• imunosupresivní léčba MeSH
• imunoterapie MeSH
• transformující růstový faktor beta2 MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• antitumorózní látky farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie terapie   MeSH
• glioblastom terapie   MeSH
• Hodgkinova nemoc terapie   MeSH
• kolorektální nádory MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• mnohočetný myelom terapie   MeSH
• nehodgkinský lymfom terapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic terapie   MeSH
• Publikační typ
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství