Congestive heart failure (CHF) represents a serious medical problem and when combined with the development of renal dysfunction it has extremely poor prognosis in the term of survival rate. Therefore, new strategies treatment strategies that would prevent development of renal dysfunction and progression of CHF to the fatal end are needed. It has been found that tissue deficiency in the epoxyeicosatrienoic acids (EETs), paracrine vasodilatory and natriuretic agents that are metabolites of cytochrome P-450-dependent epoxygenase pathway of arachidonic acid metabolism contributes to the pathophysiology of progression CHF. Therefore, it has been suggested that pharmacological interventions that increase tissue EETs and, in particular, combination of pharmacologically-induced increases of tissue ETTs bioavailability with pharmacologically-induced suppression of the vasoconstrictor/sodium retaining axis of the renin-angiotensin system could provide a new approach to effective treatment of CHF.

Chronické srdeční selhání (CHSS) představuje závažný medicínský problém a v případě, když je doprovázeno rozvojem renální dysfunkce, tak mají pacienti extrémně nepříznivou prognózu. Z těchto důvodů pokračuje hledání nových terapeutických postupů, které by zabránily rozvoji renální dysfunkce a progresi CHSS. Nedávné studie prokázaly, že renální a myokardiální deficience v epoxyeikosatrienových kyselinách (EETs) – což jsou parakrinní látky s významnými natriuretickými účinky, které vznikají z kyseliny arachidonové cestou epoxygenázovou metabolickou cestou cytochromu P-450, přispívají k patofyziologii progrese CHSS. Byla představena hypotéza, že farmakologické zásahy, které zvyšují tkáňové koncentrace EETs a zejména farmakologické zásahy, které současně zvyšují tkáňové koncentrace EETs a zároveň blokují nepřiměřeně zvýšenou aktivitu natriumretenční osy renin-angiotenzin-aldosteronového systému by mohly představovat nový farmakologický přístup pro léčbu CHSS. Avšak tato hypotéza nebyla doposud testována, tudíž naším cílem je studovat tuto problematiku.

• MeSH
• chemická stimulace MeSH
• farmakoterapie MeSH
• kardiovaskulární látky MeSH
• kyseliny arachidonové MeSH
• metabolismus MeSH
• renální insuficience komplikace   MeSH
• renin-angiotensin systém MeSH
• srdeční selhání etiologie   farmakoterapie   MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• kardiologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Congestive heart failure (CHF) presents a serious medical problem and when combined with the development of renal dysfunction, long term prognosis and survival rate are extremely poor. Therefore, new treatment strategies that would prevent development of renal dysfunction and progression of CHF to the fatal end are needed. However, the prerequisite for the development of new treatment approaches is the understanding of the pathophysiology of renal dysfunction in CHF and this is still unclear. It has been proposed that exaggerated renal vascular responsiveness to vasoconstrictor neurohormonal mediators and impaired renal vascular responsiveness to endogenous vasodilator mediators importantly contribute to the development and progression of renal dysfunction in CHF. Thus, the aim of the present project was to evaluate whether alterations in renal vascular responsiveness during the phase of compensated CHF are responsible for the development of renal dysfunction and contribute to the development of decompensated phase of CHF.

Chronické srdeční selhání (CHSS) představuje vážný zdravotní problém 21. století, neboť incidence a prevalence CHSS výrazně stoupá a představuje tak enormní zátěž na zdravotnické systémy. Ačkoliv známe důvody vzniku CHSS, vlastní patogeneze progrese srdečního selhání, zejména ve vztahu k ledvinám, prozatím zůstává neobjasněna. Byla představena hypotéza, že rozvoj renální dysfunkce je negativním důsledkem chronické kompenzační neurohumorální aktivace a to zejména nepřiměřeně zvýšené aktivity renin-angiotenzinového systému (RAS) a sympatického nervového systému (SNS). Nadměrná aktivace RAS a SNS ve svém důsledku zásadně mění renální vaskulární reaktivitu a takto změněná renální vaskulární reaktivita je podkladem k rozvoji renální dysfunkce, čímž dochází k další akceleraci progrese CHSS. Tato hypotéza však dosud nebyla prověřena. Cílem této studie tudíž je ověřit na zvířecích modelech CHSS, jestli nadměrná aktivace RAS a SNS vede k ovlivnění renální vaskulární reaktivity. Výsledky naší práce pomohou objasnit úlohu renální dysfunkce v progresi CHSS.

• MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• nemoci ledvin komplikace   MeSH
• renální oběh MeSH
• renin-angiotensin systém MeSH
• rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
• srdeční selhání etiologie   MeSH
• sympatický nervový systém MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• nefrologie
• kardiologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Brain and kidney play essential role in the pathogenesis of hypertension. Sympathetic nervous system (SNS) is a principle effector in the brain regulation of vascular tone and is also responsible for abnormal renal function in salt-sensitive hypertension (ß2-WNK4-NCC pathway). In contrast, renin-angiotensin system (RAS) is a major regulator of renal function in salt-resistant hypertension. It also modulates sympathetic vasoconstriction by its central and peripheral action. The aim of this project is to evaluate the role of these systems (especially ß2-WNK4-NCC pathway) in the development of several forms of experimental hypertension resembling human salt-sensitive or salt-resistant hypertension. The differences in SNS and RAS control of blood pressure, renal function and sodium homeostasis revealed in particular models might be used in a more detailed classification of human hypertension in order to discern the eligibility of hypertensive patients for particular therapeutic interventions – from standard pharmacological intervention to RAS and SNS to renal sympathetic denervation.

Mozek a ledviny hrají klíčovou úlohu v patogenezi hypertenze. Sympatický nervový systém (SNS) je hlavním efektorem mozkové regulace cévního tonu a je také odpovědný za abnormální funkci ledvin u sůl-sensitivní hypertenze (ß2-WNK4-NCC dráha). Naopak, renin-angiotensinový systém (RAS) je hlavním regulátorem funkce ledvin u sůl-resistentní hypertenze. RAS také moduluje sympatickou vasokonstrikci svými centrálními i periferními účinky. Cílem tohoto projektu je zhodnotit úlohu těchto systémů (se zvláštním zřetelem k ß2-WNK4-NCC dráze) při vývoji různých forem experimentální hypertenze podobajících se lidské sůl-sensitivní a sůl-resistentní hypertenzi. Rozdíly v úloze SNS a RAS při kontrole krevního tlaku, funkce ledvin a sodíkové homeostázy, které budou nalezeny u těchto modelů hypertenze, mohou být použity při detailnější klasifikaci lidské hypertenze s cílem určit vhodnost hypertenzních pacientů pro jednotlivé terapeutické přístupy (od standardních farmakologických zásahů do RAS a SNS až po renální sympatickou denervaci).

• MeSH
• hypertenze patofyziologie   MeSH
• krevní tlak fyziologie   MeSH
• ledviny patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• renin-angiotensin systém fyziologie   MeSH
• sympatický nervový systém patofyziologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• kardiologie
• neurologie
• angiologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Recent studies have proposed that in the pathophysiology of progression of congestive heart failure combined with chronic kidney disease rather the interaction of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) with other vasoactive systems has more important role than the activity of RAAS itself. The aim of the present study is to evaluate the role of RAAS and cytochrome P-450 (CYP)-derived metabolites in the pathophysiology of congestive heart failure combined with the chronic kidney disease. Experiments should also elucidate whether combined pharmacological interferences into CYP-metabolic pathway and RAAS will exhibit additional protective effects on the progression of congestive heart failure and chronic kidney disease when compared with isolated pharmacological blockade of the RAAS.

Nejnovější studie prokazují, že v patofyziologii progrese chronického srdečního selhání kombinovaného s chronickým onemocněním ledvin má důležitější úlohu interakce renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) s ostatními vazoaktivními systémy než samotná aktivita RAAS. Tato studie by měla objasnit úlohu interakce RAAS s metabolity kyseliny arachidonové, které vznikají cestou cytochromu P-450, v patofyziologii chronického srdečního selhání v kombinaci s chronickým onemocněním ledvin. Na základě našich pilotních studií chceme rovněž ověřit hypotézu, že selektivní farmakologické zásahy do metabolické cesty cytochromu P-450 jsou schopné zmírnit rozvoj chronického srdečního selhání a progresi chronického onemocnění ledvin. Experimenty by měly rovněž objasnit, zda kombinované farmakologické zásahy do metabolické cesty cytochromu P-450 a RAAS vykazují aditivní nefro- a kardioprotektivní účinky v porovnání s izolovanou farmakologickou blokádou RAAS.

• MeSH
• chronické selhání ledvin MeSH
• farmakologické účinky MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• renin-angiotensin systém MeSH
• srdeční selhání MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• kardiologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The kallikrein–kinin system (KKS) has been considered to play a physiological role in controlling vascular tone, renal henodynamics and tubular function. An integrative role in cross-talk between KKS and other systems such as the renin-angiotensin system (RAS) and nitric oxide (NO) has been suggested. However, the exact role of KKS in these physiological mechanisms needs to be addressed more conclusively. In this project, we propose to study these mechanisms in unique transgenic mouse model with the Cre/lox recombination system, in our case, the gene for bradykinin B2 receptor is inactivated only in the distal tubule. This mouse strain will be tested under various salt conditions or experimental hypertension will be induced. Thus our proposal should provide the novel evidence related to the functional interactions between KKS, RAS and NO system that might be involved in the regulation of renal function and blood pressure, and thus could contribute in pathophysiology of hypertension and renal injury.

Kalikrein-kininový systém (KKS) je zařazován mezi důležité systémy řídící cévní tonus, hemodynamiku a tubulární funkce ledvin. Tato integrativní úloha spojuje KKS s jinými systémy řídících funkci orgánů jako je renin-angiotenzinový systém (RAS) a systém oxidu dusnatého (NO). Nicméně, přesnou úlohu KKS v těchto řídících mechanismech je třeba více objasnit. Proto jsou v tomto projektu navrženy studie těchto mechanismů na unikátním modelu transgenních myší kde je využita technika Cre/lox rekombinace pro funkční analýzu genu in vivo, v našem případě touto technikou bude inaktivován gen pro bradykininový B2 receptor v distálním tubulu. Tento myší kmen bude testován za podmínek zvýšeného příjmu soli nebo mu bude experimentálně navozena hypertenze. Tímto navrhovaný projekt přinese nové poznatky zaměřené na mezisystémové funkční interakce mezi KKS, RAS a NO, které se mohou výrazně uplatnit v patofyziologii hypertenze a přidruženého poškození ledvin.

• MeSH
• distální tubuly ledvin MeSH
• hypertenze MeSH
• kalikrein-kininový systém MeSH
• myši transgenní MeSH
• oxid dusnatý MeSH
• receptor bradykininu B2 MeSH
• renin-angiotensin systém MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• Experimentální medicína
• NLK Obory
• kardiologie
• experimentální medicína
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The renin-angiotensin system (RAS) plays the important role in the regulation of blood pressure, renal and cardiovascular functions. Within the RAS two axes exist: "vasoconstrictor axis" represented by production and degradation of ANG II and "vasodilatory axis" whose representative is ANG(1-7). Any disbalance between these two axes should lead to the development of hypertension or hypotension. This study should clarify our hypothesis that the deficit in vasodilatory ACE2 - ANG(1-7) - Mas r. axis worsen renovascular hypertension and the stimulation of this axis attenuates the course of renovascular hypertension. Deficit or stimulation of these axes will be induced pharmacologically or genetically.

Renin-angiotenzinový systém hraje důležitou úlohu v regulaci krevního tlaku, renálních a kardiovaskulárních funkcí. V rámci renin-angiotenzinového systému existuje "vazokonstrikční rameno", reprezentované tvorbou a degradací ANG II, a "vazodilatační rameno", jehož představitelem je ANG(1-7). Případná nerovnováha mezi těmito rameny může vést ke vzniku hypertenze či hypotenze. Tato studie by měla objasnit naše tvrzení, že deficit ve vazodilatační ose ACE2 – ANG(1-7) – Mas r. zhoršuje renovaskulární hypertenzi a naopak její stimulace průběh hypertenze zmírňuje. Deficit i zvýšená aktivita této osy budou navozeny farmakologicky či geneticky.

• MeSH
• hypertenze MeSH
• renin-angiotensin systém MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• kardiologie
• experimentální medicína
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The role of impaired pressure-natriuresis mechanism in the pathophysiology of angiotensin II-induced malignant form of hypertension will be studied.

Bude studována úloha zhoršeného fungování tlakově-natriuretického mechanizmu ledvin v patofyziologii angiotenzin II-dependentní maligní formy hypertenze.

• MeSH
• angiotensin II MeSH
• hypertenze maligní patofyziologie   MeSH
• natriuréza MeSH
• renin-angiotensin systém MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• kardiologie
• angiologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Our goal it to compare the effects of new inhibitors intervening to RAS and ET systems with classical RAS inhibitors.

Budou studovány účinky dvou nových antihypertenzně působících látek (aliskiren a DARA) zasahujících do renin-angiotensinového (RAS) a endotelinového systému (ET) na modelu transgenních potkanů pro myší reninový gen.

• MeSH
• blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II MeSH
• endoteliny MeSH
• hypertenze farmakoterapie   MeSH
• potkani transgenní MeSH
• renin-angiotensin systém MeSH
• renin antagonisté a inhibitory   MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• kardiologie
• angiologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Potential additive effect of the treatment wirh endothelin receptor blocker (atrasentan) to low salt diet and renin-angiotensin system blockade in a rat model transenic for mouse renin gene and/or 5/6 nephrectomy will be studied. The aim is to further decrease the development of renal failure and cardiac hypertrophy.

Bude studován potenciální aditivní účinek léčby blokátorem endotelinových receptorů (atrasentan) k podávání diety s nízkým obsahem sodíku spolu s blokádou renin-angiotenzinového systému u modelu potkanů transgenních pro myší reninový gen a/nebo s 5/6 nefrektomií. Cílem je další zpomalení rozvoje renální insuficience a hypertrofie srdeční.

• MeSH
• blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II MeSH
• endoteliny MeSH
• hypertenze MeSH
• hypertrofie levé komory srdeční MeSH
• inhibitory ACE MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• nefrektomie MeSH
• receptory endotelinů MeSH
• renální insuficience MeSH
• renin-angiotensin systém MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• kardiologie
• angiologie
• biochemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• hypertenze terapie   MeSH
• inhibitory ACE MeSH
• renin-angiotensin systém MeSH
• Publikační typ
• monografie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• kardiologie
• biochemie