V letech 2002-2017 jsme analyzovali genomovou DNA od 123 nepříbuzných probandů se suspektní progresivní či rekurentní intrahepatální cholestázou (PFIC nebo BRIC). Mutační analýza ATP8B1, ABCB11, a TJP2 byla provedena u 82 nemocných s normální aktivitou GGT. ABCB4 byl sekvenován u 41 nemocných se zvýšenou aktivitou GGT. U 38 (30,8%) probandů se podařilo potvrdit dg PFIC1 (n=1), PFIC2 (n=14), BRIC (n=10), PFIC3 (n=5) a mírných forem deficitu MDR3 (n=8). U 85 (69,2%) nemocných je dg nejasná. Naším cílem je zjistit molekulární příčinu a mechanizmus choroby u většiny či alespoň u některých z těchto 85 pacientů. K jeho dosažení plánujeme provést sekvenování exomu a v odůvodněných případech i sekvenování genomu, analýzu počtu kopií či RNAseq u většiny z těchto 85 pacientů a jejich rodinných příslušníků. Exprese mutovaných proteinů bude studována imunohistologicky. Patogenita nových mutací bude testována na úrovni mRNA a proteinu na transfekovaných buněčných liniích. Očekávané výsledky viz Specifické cíle v sekci Cíle projektu.; Between 2002- 2017 we analyzed gDNA of 123 unrelated index patiens with suspect progressive or recurrent intrahepatic cholestasis (PFIC or BRIC). Mutation analysis of ATP8B1, ABCB11, ABCB4 and TJP2 was run in 82 patiens with low GGT cholestasis, ABCB4 was sequenced in 41 patients with high GGT cholestasis. The diagnosis of PFIC1, PFIC2, BRIC, PFIC3 and mild forms of MDR3 deficiency were confirmed in 1, 14, 10, 5 and 8 patients, respectively. The diagnosis was established in 38 (30.8%) index patients. The diagnosis remains unclear in 85 (69.2%) patients. Our goal is to find molecular basis and mechanism of the disease in most (or at least some) of these 85 patients and in several patients expected to come in 2018-2021. To achieve this, we plan to perform whole exome sequencing and, when appropriate, genome sequencing, copy number analysis or RNAseq, in most of these patients and their family members. Expression of mutated proteins will be detected on immunohistology. Pathogenicity of novel mutations will be tested in transfected cultured cells. For expected results see Aims.

• Klíčová slova
• intrahepatální cholestáza, žluč, sekvenování exomu, intrahepaticcholestasis, bile, whole exome sequencing,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Cílem projektu je zjistit příspěvek vzácných genových variant v SLCO1B1, SLCO1B3 a v dalších známých či dosud neznámých kandidátních genech k mechanismu vzniku statiny indukované myopatie. Přítomnost variant u cca 70 nemocných se statinovou myopatií bude zjišťována kombinací genomických metod. Výsledky budou validovány standardními technikami mutační analýzy a zhodnoceny pomocí bioinformatických nástrojů.; The project objective is to determine the contribution of rare gene variants in SLCO1B1, SLCO1B3, and other known or unknown candidate genes to the mechanism of statin-induced myopathy. The presence of variants in approximately 70 patients with statin myopathy will be determined combination of genomic methods. The results will be validated by standard techniques of mutation analysis and evaluated using bioinformatics tools.

• MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genomika MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nemoci svalů genetika   chemicky indukované   MeSH
• statiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výpočetní biologie MeSH

• Konspekt
• Experimentální medicína
• NLK Obory
• experimentální medicína
• genetika, lékařská genetika
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Cílem studie je nalezení kombinací genetických variant 7 genů zodpovědných za dědičnou dispozici k rozvoji alkoholového poškození jater (ALD), které představují zvýšené riziko pro vznik či závažný průběh ALD. U 200 pacientů s ALD a ve dvojnásobném vzorkukontrolní populace bude provedena analýza 12 polymorfismů v 7 klíčových genech. Nalezené frekvence alel u pacientů a kontrol budou porovnány statistickými metodami.; The aim of the proposed study is to find combination(s) of genetic variants in 7 genes responsible for the genetic disposition to the development or serious course of ALD. Twelve polymorphisms in the 7 key genes will be analysed in min. 200 patients withALD and 450 healthy controls. The obtained allelic frequencies will be evaluated by statistical methods.

• MeSH
• alkoholická cirhóza jater etiologie   genetika   MeSH
• Kupfferovy buňky MeSH
• oxidační stres MeSH
• TNF-alfa MeSH
• transportní proteiny MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• hepatologie
• biologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

U nemocných s intrahepatální cholestázou nejasné etiologie a Rotorovým syndromem budou hledány mutace genů kódujících kanalikulární membránové transportéry zodpovědné za sekreci žlučových kyselin, fosfolipidů a žlučových pigmentů do žluče. Nemocní budoucharakterizováni klinicky, biochemicky a geneticky. Pro separátní studii úĺohy kanalikulárních transportérů v etiologii intrahepatální cholestázy těhotných budou vybrány a charakterizovány rodiny postižených žen.; A search for mutations in genes encoding canalicular membrane transporters of bile salts, phospholipids and bile pigments will be performed in patients with chronic inrahepatic cholestasis and Rotor syndrome. In addition to that a group of families withfemales affected with obstetric cholestasis will be characterised for a future study of the role of canalicular transporters in the etiology of the disease.

• MeSH
• ABC transportéry MeSH
• cholestáza MeSH
• geny MDR MeSH
• jaterní cirhóza MeSH
• nemoci jater etiologie   genetika   MeSH
• žlučové kameny MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hepatologie
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Léčení Ca prsu,kožní malignity,zkoušení prototypu lampy pro PDT,studium PDT v embryologii,stanovení singl.kyslíku polarografií,endoskopickou diagnozou a léčení Ca bronchu. XXX XXX XXX

• MeSH
• fotochemoterapie metody   MeSH
• nádory terapie   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Mikrobiální přeměna primárních žlučových kyselin na kyseliny farmakoterapeuticky význemné nebo jejich prekurzory. XXX XXX XXX

• MeSH
• žlučové kyseliny a soli metabolismus   MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• mikrobiologie, lékařská mikrobiologie
• biochemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR