Post-chemotherapy cognitive impairment (PCCI) limits quality of life and functional capacity of patients treated for Hodgkin lymphoma (HL). However, pathophysiology of PCCI and its neurobiological substrate is unknown. The proposed prospective study in patients with newly diagnosed HL (and controls, N=100+100) aims to elucidate mechanism of cognitive impairment related to HL and combined chemotherapy. The grade of PCCI, structural and functional brain changes (MRI, DTI, fMRI, EEG and ERP) will be prospectively evaluated together with candidate biochemical and immunological factors that could contribute to the cognitive decline, reduced gray/white matter and decreased functional connectivity. Finally, we will establish how the up-regulated pro-inflammatory cytokines, kynurenine metabolites, oxidative stress, and blunted BDNF (brain-derived neutrophic factor) contribute to PCCI and brain neuropathology. Substantial part of the project will be an animal model of HL chemotherapy that evaluates regional neurotransmitter concentrations, neurodegeneration, oxidative stress and cognition.

Chemoterapií navozený kognitivní deficit (PCCI) má negativní dopad na kvalitu života a funkční kapacitu nemocných s Hodgkinovým lymfomem (HL). Patofyziologie PCCI a jeho neurobiologický substrát však i nadále nejsou objasněny. Navrhovaná prospektivní studie u pacientů s nově diagnostikovaným HL (a kontrol, N=100+100) je zaměřena na objasnění mechanismu kognitivní dysfunkce způsobené HL a jeho kombinovanou terapií. Budeme prospektivně hodnotit míru PCCI, strukturální a funkční změny mozku (MRI, DTI, fMRI, EEG a ERP) společně s kandidátními biochemickými a imunologickými faktory, které mohou přispívat k narušení kognice, snížení funkční konektivity a redukci šedé/bílé hmoty mozku. Výsledkem bude objasnění role prozánětlivých cytokinů, metabolitů kynureninu, oxidativního stresu a BDNF (brain-derived neutrophic factor) v rozvoji PCCI a neuropatologie mozku. Významnou část projektu představuje animální model chemoterapie HL, ve které budeme hodnotit regionální koncentrace neurotransmiterů, neurodegeneraci, oxidativní stress a kognici.

• MeSH
• cytokiny MeSH
• Hodgkinova nemoc komplikace   patofyziologie   psychologie   terapie   MeSH
• kognitivní porucha po chemoterapii etiologie   patofyziologie   MeSH
• kynurenin MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• mozek diagnostické zobrazování   patofyziologie   MeSH
• mozkový neurotrofický faktor MeSH
• oxidační stres MeSH
• prospektivní studie MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• neurologie
• psychiatrie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The project is based on a translational approach combining two animal models of early and later immune stimulation and longitudinal volumometric study in schizophrenia patients. The animal part includes i) model of early immune stimulation by lipopolysacharide applied at 5-9 postnatal day (PD), and ii) model of latent toxoplasmosis. In both models Th1/TH2 cytokines, behavioral tests, volumometry, enzymes and metabolites of kyunurenine pathway, glutamatergic and dopaminergic activity, neurodegeneration and microglia activation will be evaluated at PD 90. The human part is represented by prospective morphological, Th1/Th2 cytokines and T. gondii seropositivity evaluation in a group of 80 schizophrenia patients and 80 controls. The influence of immune activation on gray matter volume and its reduction will be evaluated by voxel-based morphometry at the baseline and after one year.

Projekt je založený na translačním přístupu, který kombinuje dva animální modely časné a pozdní imunitní aktivace a longitudinální volumometrickou analýzu mozku u nemocných schizofrenií. Animální část zahrnuje i) model časné imunitní stimulace podáním lipopolysacharidu (LPS) 5-9 postnatální den (PD) a ii) model latentní toxoplazmozy. V obou modelech budou PD 90 stanoveny cytokiny Th1/Th2 a bude provedeno behaviorální testování následované hodnocením volumometrie, stanovením enzymů a metabolitů kynureninové dráhy, dopaminergní a glutamatergní aktivity a hodnocením neurodegenerace a aktivace mikroglie. Humánní část představuje prospektivní hodnocení morfometrie mozku a na stanovení plazmatických hladin cytokinů Th1/Th2 a serologie T. gondii v souboru 80 pacientů se schizofrenií v časných stádiích nemoci a u 80 kontrolních osob. Při vstupu do sledování a po jednom roce bude pomocí voxel-based morfometrie hodnocen vliv imunitních parametrů na objem šedé hmoty a progresi její redukce.

• MeSH
• chemické techniky analytické metody   využití   MeSH
• dopamin analýza   MeSH
• funkční zobrazování neurálních procesů MeSH
• kynurenin analýza   MeSH
• lidé MeSH
• lipopolysacharidy MeSH
• metabolomika MeSH
• modely u zvířat MeSH
• mozková toxoplazmóza MeSH
• potkani Wistar MeSH
• rovnováha Th1-Th2 MeSH
• schizofrenie imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• psychiatrie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Pathologic complete response is an indicator of long-term disease control after neoadjuvant chemotherapy in breast carcinoma. In our earlier study, patologic complete response was observed significantly more often in patients with tumors expressing HER-2 or triple negative tumors. The aim of the present study is to study biologic response to neoadjuvant chemotherapy in patients treated with standard regimens that will not be affected by the project. In a retrospective study on material from patients in 2 centers difference in tumor infiltrating lymphocytes in patients with different tumor phenotype as well as the association between indoleamine 2,3-dioxygenase expression and the presence of tumor infiltrating lymphocytes will be evaluated together with tumor phenotype using immunohistochemistry. Alterations of iron metabolism and citrulline, an indicator of intestinal toxicity, will also be assessed.

Dosažení patologické kompletní odpovědi po neoadjuvantní chemoterapii je ukazatelem dlouhodobé kontroly onemocnění. V předchozím projektu byla patologická kompletní odpověď pozorována významně častěji u nemocných s nádory expresí HER-2 a bez exprese HER-2 i hormonálních receptorů. Cílem předkládaného projektu je studovat biologickou odpověď na neoadjuvantní chemoterapii. Použity budou standardní režimy chemoterapie používané v jednotlivých centrech a volbu léčby projekt neovlivní. V retrospektivní studii na materiálu nemocných z 2 center budou vyhodnoceny rozdíly tumor infiltrujících lymfocytů u nemocných s různým fenotypem nádoru, bude také studován vliv exprese indoleamin 2,3-dioxygenázy na přítomnost tumor infiltrujících lymfocytů a bude provedeno imunohistochemické zhodnocení fenotypu nádoru. Budou rovněž sledovány změny metabolismu železa a citrulin, ukazatel toxicity léčby.

• MeSH
• alfa-tokoferol MeSH
• citrulin analýza   MeSH
• fenotyp MeSH
• imunohistochemie MeSH
• imunologické faktory MeSH
• indolamin-2,3,-dioxygenasa MeSH
• karcinom prsu in situ MeSH
• kynurenin MeSH
• lymfocyty účinky léků   MeSH
• nádory prsu MeSH
• neoadjuvantní terapie MeSH
• neopterin MeSH
• poruchy metabolismu železa MeSH
• prognóza MeSH
• receptor erbB-2 MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• triple-negativní karcinom prsu MeSH
• vitamin A MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• gynekologie a porodnictví
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR