Kladribin (2-chlorodeoxyadenosin) je v buňce metabolizován a fosforylován až na 2-chloroadenosintrifosfát, který je vlastní účinnou formou léku. Akumulace 2-chloroadenosintrifosfátu je největší v buňkách, jejichž aktivační (fosforylační) enzym, deoxycytidinkináza, má největší aktivitu, zatímco inaktivační (defosforylační) enzym, cytoplazmatická 5-nukleotidáza, má nejmenší aktivitu. Velmi příznivý poměr uvedených 2 enzymů pro vysokou účinnost kladribinu je v klidových a proliferujících lymfocytech. Proto je kladribin účinným lékem pro pacienty s vlasatobuněčnou leukemií, Waldenströmovou makroglobulinemií, ale i chronickou B-lymfocytární leukemií. Podobně vysoké koncentrace 2-chloroadenosintrifosfátu jsou však dosahovány v některých buňkách histiocytární řady, v monocytech a také v Langerhansových dendritických buňkách. Proto je kladribin vysoce účinným lékem pro léčbu histiocytózy z Langerhansových buněk a také pro léčbu nemocí ze skupiny juvenilního xantogranulomu. Autoři si dali za cíl sumarizovat publikované zkušenosti s kladribinem u histiocytárních chorob. Účinnost kladribinu zkoumala pouze 1 multicentrická klinická studie u dětské formy histiocytózy z Langerhansových buněk, ostatní údaje o účinnosti kladribinu u histiocytózy z Langerhansových buněk jsou z publikovaných popisů jednotlivých pacientů či menších kolektivů. V odborné literatuře evidované v databázi PUBMED-MEDLINE bylo popsáno celkem 60 pacientů dospělého věku s histiocytózou z Langerhansových buněk, kteří byli léčení kladribinem. Léčebné odpovědi (CR + PR) bylo dosaženo u 51 (85 %) z 60 léčených. U dětských pacientů s histiocytózou z Langerhansových buněk byl kladribin použit u 182 nemocných. U 110 (60,4 %) ze 182 bylo dosaženo léčebné odpovědi (CR + PR). Jedním z vysvětlení vyššího počtu léčebných odpovědí u dospělých může být menší míra agresivity histiocytózy z Langerhansových buněk u dospělých než u dětí. Dalším vysvětlením je fakt, že součet léčebných odpovědí je u dospělých získán jen z popisu případů a menších souborů, zatímco u dětí jsou zahrnuty jak popisy případů, tak i výsledky prospektivní klinické studie. Choroby ze skupiny juvenilního xantogranulomu jsou podstatně vzácnější než histiocytóza z Langerhansových buněk, a tak i počet publikací je menší. Celkem 7 publikací popisuje léčebnou účinnost kladribinu u některé z forem juvenilního xantogranulomu (Erdheimovy-Chesterovy nemoci, diseminovaného juvenilního xantogranulomu i u lokalizované formy typu xanthoma planum). Kladribin byl účinný také v případě infiltrace CNS jak buňkami histiocytózy z Langerhansových buněk, tak buňkami juvenilního xantogranulomu. V monoterapii je u pacientů s histiocytózou z Langerhansových buněk velmi dobře tolerován bez závažnější myelosuprese. Závěr: Kladribin je vysoce účinným lékem pro léčbu histiocytózy z Langerhansových buněk s velmi dobrou tolerancí u těchto pacientů, u nichž obvykle není infiltrována kostní dřeň. Proto je vhodný pro iniciální léčbu dospělých osob s multifokální a multisystémovou formou histiocytózy z Langerhansových buněk. Své místo má dále v léčbě relapsů histiocytózy z Langerhansových buněk po jiné iniciální léčbě. Dle publikovaných zkušeností je účinným lékem pro choroby ze skupiny juvenilního xantogranulomu, ale také u Rosai-Dorfmanovy choroby.

Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) is metabolised and phosphorylated in a cell up to 2-chloroadenosine triphosphate which is the actual effective form of the drug. The greatest accumulation of 2-chloroadenosine triphosphate is in the most active cells, where activating (phosphorylation) enzyme, deoxycytidine kinase, has the highest activity, whereas inactivating enzyme (dephosphorylation), cytoplasmic 5-nucleotidase, has the lowest activity. A very good ratio of the both enzymes for high effectiveness of cladribine is in resting and proliferating lymphocytes. Therefore, cladribine is an effective medication for hairy cell leukemia, Waldenström macroglobulinemia but also for chronic B- lymphocytic leukemia. However, such high concentrations of 2-chloroadenosine triphosphate are reached in some cells of histiocytic lines, in monocytes and also in Langerhans dendritic cells. That’s why cladribine is highly effective medication in treating Langerhans cell histiocytosis and also in treating diseases of the juvenile xanthogranuloma group. In the paper we present a survey of published experience with cladribine in patients with Langerhans cell histiocytosis. The effectiveness of cladribine in the childhood form of Langerhans cell histiocytosis is investigated only in 1 multicentric clinical study, other data are taken from single case reports or small series studies. Cladribine was used in 60 adult patients altogether and in 51 of them (85%) treatment response (CR + PR) was achieved. In the group of childhood patients cladribine was used in 182 cases and treatment response (CR + PR) was reached in 110 (60.4%) thereof. One possible explanation for a higher number of therapy responses in adults is lower Langerhans cell histiocytosis aggressiveness in adults than in children. Another explanation is the fact that therapy responses in adults are summarized only from case reports and smaller cohorts, whereas in children, case reports and also results of a prospective randomized clinical study are included. Diseases of the juvenile xanthogranuloma group are much more rare than Langerhans cell histiocytosis and so the number of publications is smaller. In total, 7 publications describe therapy response of cladribine in some of the juvenile xanthogranuloma forms (Erdheim-Chester disease, disseminated juvenile xanthogranuloma and localized form of plane xanthoma type). Cladribine was also effective in CNS infiltration by Langerhans cell histiocytosis cells or juvenile xanthogranuloma cells. Conclusions: Cladribine is a highly effective medication used in treating Langerhans cell histiocytosis. It is very good tolerated in monotherapy. Therefore, it is suitable for initial therapy of adults with multifocal or multisystem form of Langerhans cell histiocytosis. Furthermore, it has the use in treating relapses after some other initial therapy. According to published experience, it is an effective drug for diseases of the juvenile xanthogranuloma group (Erdheim-Chester disease, diffuse juvenile xanthogranuloma and also Rosai-Dorfman disease).

Interní hematoonkologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno pracoviště Bohunice

PET CT oddělení Masarykova onkologického ústavu Brno

Cladribine is highly effective in the treatment of Langerhans cell histiocytosis and rare histiocytic disorders of the juvenile xanthogranuloma group

Obsahuje 3 tabulky

Literatura