Úvod: Cyklosporin A je účinné imunosupresivum používané při transplantacích včetně transplantace ledvin. Jedním z jeho nežádoucích účinků je ovlivnění denní variability krevního tlaku, a to jeho signifikantním zvýšením v nočních hodinách. Klíčovým faktorem u pacientů po transplantaci ledvin je dobrá kompenzace krevního tlaku, přičemž k ověření může být užitečným nástrojem jeho 24hodinové ambulantní monitorování (ABPM). Cílem studie bylo porovnat vztah mezi koncentrací CsA a jeho metabolitů v krvi a lymfocytech a poklesem krevního tlaku v noci (tzv. „dipping“). Metoda: Soubor zahrnoval 31 pacientů (16 mužů, 15 žen) s průměrným věkem 54 ± 12 roků a průměrnou hmotností 75 ± 16 kg. Koncentrace CsA a jeho primárních metabolitů (AM1, AM9 a AM4N) v krvi a lymfocytech před užitím byly stanoveny metodou LC-MS/MS. ABPM bylo prováděno přístrojem Spacelabs 90207-Q, celkem 3× v 1ročních intervalech. Pacienti byli rozděleni podle nočního poklesu krevního tlaku do 2 skupin – „dipper“ (26 měření) a „non-dipper“ (pokles < 10 %, 25 měření). Ke statistické analýze byl použit program GraphPad Prism 5.00 pro Windows. Výsledky: V průběhu celé studie dosahoval průměrný krevní tlak v denních hodinách hodnot 128 ± 11/75 ± 10 mmHg, během nočních hodin 124 ± 15/70 ± 11 mmHg. Průměrné koncentrace CsA se v krvi pohybovaly v rozmezí 90,5 ± 40,1 μg/l ve skupině „dipper“ a 97,3 ± 44,5 μg/l ve skupině „non-dipper“, v lymfocytech 11,4 ± 4,0 μg/l („dipper“) a 11,8 ± 5,0 μg/l („non-dipper“). Jediný statisticky významný rozdíl (p = 0.0339) mezi skupinami byl nalezen u metabolitu AM4N, jehož koncentrace v lymfocytech byla ve skupině „non-dipper“ více než 4násobná („dipper“ 0,4 ± 0,8 μg/l, „non-dipper“ 1,7 ± 2,6 μg/l). Závěr: 400% nárůst lipofilního metabolitu AM4N v lymfocytech v odběru před užitím může být u pacientů po transplantaci ledvin jak příčinou, tak markerem pro výskyt „non-dippingu“.

Background: Cyclosporine A (CsA) is a potent immunosuppressive agent used after organ transplantation, including renal transplantation. CsA has also been shown to affect blood pressure (BP) diurnal variation by significantly increasing night-time blood pressure. Tight blood pressure control is a key objective in renal transplant patients, and for this purpose ABPM might be a useful tool. The aim of the study was to compare the relationship between blood and lymphocyte concentrations of CsA and its metabolites in patients with “dipping” or “non-dipping” status. Methods: Thirty-one stable renal transplant patients (16 men, 15 women) were included in this study. The mean patient age was 54 ± 12 years and the mean weight 75 ± 16 kg. Trough (C0) concentrations of CsA and its three metabolites, AM1, AM9, and AM4N, were estimated in blood and lymphocytes using the LC-MS/MS method. All patients underwent ABPM. The patients were divided into two groups: “dippers” (26 measurements) and “non-dippers” (with a nocturnal blood pressure fall < 10%, 25 measurements). GraphPad Prism version 5.00 for Windows was used for statistical analysis. A value of p < 0.05 was considered statistically significant. Results: The mean BP was 128 ± 11/75 ± 10 mm Hg and 124 ± 15/70 ± 11 mm Hg during daytime and during sleep, respectively. The mean cyclosporine trough level was 90.5 ± 40.1 μg/L (“dippers) and 97.3 ± 44.5 μg/L (“non-dippers”) in blood, and 11.4 ± 4.0 μg/L (“dippers”) and 11.8 ± 5.0 μg/L (“non-dippers”) in lymphocytes. Only one statistically significant difference (p = 0.0339) of AM4N concentrations in lymphocytes was found between “dippers” (0.4 ± 0.8 μg/L) and “non-dippers” (1.7 ± 2.6 μg/L). Conclusions: A 400% increase of lipophilic metabolite AM4N in lymphocytes in C0 can be the cause and/or predictor of “non-dipping” status in renal transplant patients.

Oddělení klinické farmakologie Ústav laboratorní diagnostiky Fakultní nemocnice Ostrava

Ústav klinické farmakologie Lékařské fakulty Ostravské univerzity Ostrava

Effect of cyclosporine A and its primary metabolites on circadian blood pressure variation

Literatura