PURPOSE: Patients with high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) are virtually insensitive to immune checkpoint inhibitors (ICI) employed as standalone therapeutics, at least in part reflecting microenvironmental immunosuppression. Thus, conventional chemotherapeutics and targeted anticancer agents that not only mediate cytotoxic effects but also promote the recruitment of immune effector cells to the HGSOC microenvironment stand out as promising combinatorial partners for ICIs in this oncological indication. EXPERIMENTAL DESIGN: We harnessed a variety of transcriptomic, spatial, and functional assays to characterize the differential impact of neoadjuvant paclitaxel-carboplatin on the immunological configuration of paired primary and metastatic HGSOC biopsies as compared to neoadjuvant chemotherapy (NACT)-naïve HGSOC samples from five independent patient cohorts. RESULTS: We found NACT-driven endoplasmic reticulum stress and calreticulin exposure in metastatic HGSOC lesions culminates with the establishment of a dense immune infiltrate including follicular T cells (TFH cells), a prerequisite for mature tertiary lymphoid structure (TLS) formation. In this context, TLS maturation was associated with an increased intratumoral density of ICI-sensitive TCF1+PD1+ CD8+ T cells over their ICI-insensitive TIM-3+PD1+ counterparts. Consistent with this notion, chemotherapy coupled with a PD1-targeting ICI provided a significant survival benefit over either therapeutic approach in syngeneic models of HGSOC bearing high (but not low) tumor mutational burden. CONCLUSIONS: Altogether, our findings suggest that NACT promotes TLS formation and maturation in HGSOC lesions, de facto preserving an intratumoral ICI-sensitive T-cell phenotype. These observations emphasize the role of rational design, especially relative to the administration schedule, for clinical trials testing chemotherapy plus ICIs in patients with HGSOC. See related commentary by Bravo Melgar and Laoui, p. 10.

• MeSH
• CD8-pozitivní T-lymfocyty * imunologie   účinky léků   MeSH
• ektopické lymfoidní struktury * imunologie   patologie   MeSH
• hepatocytární jaderný faktor 1-alfa * genetika   metabolismus   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• karboplatina aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové mikroprostředí * imunologie   účinky léků   MeSH
• nádory vaječníků * farmakoterapie   imunologie   patologie   MeSH
• neoadjuvantní terapie metody   MeSH
• paclitaxel aplikace a dávkování   terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• serózní cystadenokarcinom farmakoterapie   patologie   imunologie   MeSH
• stres endoplazmatického retikula účinky léků   imunologie   MeSH
• tumor infiltrující lymfocyty imunologie   účinky léků   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Intratumoral tertiary lymphoid structures (TLSs) have been associated with improved outcome in various cohorts of patients with cancer, reflecting their contribution to the development of tumor-targeting immunity. Here, we demonstrate that high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) contains distinct immune aggregates with varying degrees of organization and maturation. Specifically, mature TLSs (mTLS) as forming only in 16% of HGSOCs with relatively elevated tumor mutational burden (TMB) are associated with an increased intratumoral density of CD8+ effector T (TEFF) cells and TIM3+PD1+, hence poorly immune checkpoint inhibitor (ICI)-sensitive, CD8+ T cells. Conversely, CD8+ T cells from immunologically hot tumors like non-small cell lung carcinoma (NSCLC) are enriched in ICI-responsive TCF1+ PD1+ T cells. Spatial B-cell profiling identifies patterns of in situ maturation and differentiation associated with mTLSs. Moreover, B-cell depletion promotes signs of a dysfunctional CD8+ T cell compartment among tumor-infiltrating lymphocytes from freshly isolated HGSOC and NSCLC biopsies. Taken together, our data demonstrate that - at odds with NSCLC - HGSOC is associated with a low density of follicular helper T cells and thus develops a limited number of mTLS that might be insufficient to preserve a ICI-sensitive TCF1+PD1+ CD8+ T cell phenotype. These findings point to key quantitative and qualitative differences between mTLSs in ICI-responsive vs ICI-irresponsive neoplasms that may guide the development of alternative immunotherapies for patients with HGSOC.

• MeSH
• CD8-pozitivní T-lymfocyty MeSH
• ektopické lymfoidní struktury * MeSH
• fenotyp MeSH
• lidé MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• nádory plic * MeSH
• nádory vaječníků * patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * MeSH
• tumor infiltrující lymfocyty MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• ektopické lymfoidní struktury MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory prsu * diagnóza   patologie   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu diagnóza   patologie   MeSH
• tumor infiltrující lymfocyty MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je imunopatologická neurodegenerativní nemoc, v jejíž patofyziologii byla až donedávna zdůrazňována klíčová úloha abnormálně polarizovaných subsetů T lymfocytů Th1 a Th17. B lymfocytární systém nebyl v RS považován za podstatnou složku poškozujícího zánětu. Nyní je experimentálně doloženo a potvrzeno výsledky klinických studií, že B lymfocyty jsou naopak velmi podstatnou součástí imunopatogeneze RS. B lymfocyty slouží jako vysoce efektivní buňky prezentující antigeny T lymfocytům. V poškozujícím zánětu stimulují preferenčně abnormální polarizaci T lymfocytů. V CNS byly prokázány organizované lymfatické struktury, které vznikají klonální expanzí B lymfocytů stimulovanou dosud nepoznanými antigeny. Po antigenní stimulaci B lymfocytů vyzrávají i lokálně ve strukturách CNS v plazmatické buňky, které tvoří autoprotilátky přímo se podílející na poškozování myelinových obalů neuronů. Je doložena cirkulace B lymfocytů mezi periferními sekundárními lymfatickými orgány a CNS. Jejich pohyb je regulován gradienty chemokinů a sfingosin‑fosfátu. Biologika, která cílí na molekulu CD20, specificky vyjádřenou na zralých B lymfocytech, prokázala vynikající účinnost v léčbě RS. Výhodou této léčby je její dobrý bezpečnostní profil.

Multiple sclerosis (MS) is an immunopathological neurodegenerative disease. Up to recently, the key role in MS was being assigned to the abnormally polarized Th1 and Th17 subsets of T cells. The participation of B cell system in damaging inflammation of MS was not considered important. Contrarily, it has been evidenced recently, both experimentally and clinically, that B cells are an integral part of the immunopathogenesis of MS. B cells are highly effective in the presentation of antigens to T cells. In damaging inflammation, they preferentially stimulate abnormal polarization of T cells. A presence of highly organised lymphatic structures in the central nervous system (CNS) has been described, originating from clonal expansion of B cells stimulated by still unknown antigens. After antigen stimulation, B cells terminally differentiate into plasma cells locally in the CNS structures, secreting autoantibodies participating on the damage of neuronal myelin sheaths. There is evidence of active circulation of B cells between peripheral secondary lymphoid organs and CNS. Their oriented movement is regulated by gradients of chemokines and sphingosinephosphates. Biological therapy of MS targeting CD20 molecule specifically expressed on mature B cells clearly demonstrated an excellent clinical response, with favorable safety profile.

• Klíčová slova
• ocrelizumab, CD20,
• MeSH
• B-lymfocyty cytologie   fyziologie   imunologie   patologie   MeSH
• ektopické lymfoidní struktury patologie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky * farmakologie   imunologie   MeSH
• imunologické faktory farmakologie   imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• oligoklonální proužky mozkomíšní mok   MeSH
• roztroušená skleróza * farmakoterapie   imunologie   krev   patofyziologie   MeSH
• T-lymfocyty fyziologie   imunologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• ektopické lymfoidní struktury imunologie   klasifikace   patologie   MeSH
• exozómy imunologie   metabolismus   patologie   MeSH
• extracelulární matrix - proteiny imunologie   metabolismus   MeSH
• fenotyp MeSH
• fibroblasty asociované s nádorem metabolismus   patologie   MeSH
• hematologické nádory genetika   imunologie   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• makrofágy imunologie   patologie   účinky léků   MeSH
• nádorové mikroprostředí * fyziologie   genetika   imunologie   MeSH
• nádory genetika   patologie   MeSH
• nika kmenových buněk genetika   imunologie   MeSH
• patologická angiogeneze imunologie   patologie   MeSH
• regulační B-lymfocyty imunologie   patologie   MeSH
• regulační T-lymfocyty imunologie   patologie   MeSH
• tukové buňky metabolismus   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH