Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je nevyléčitelné neurodegenerativní onemocnění s nejasnou patofyziologií a závažnou prognózou. Farmakoterapie v léčbě ALS cílí na zpomalení progrese a zmírnění symptomů onemocnění. První a aktuálně jediný lék zpomalující průběh onemocnění, který je určen pro celou populaci ALS pacientů, je riluzol. Pro geneticky predisponované pacienty s mutací v genu pro superoxiddismutázu (SOD1) je americkou a zcela recentně i evropskou lékovou agenturou schválen tofersen. Symptomatická farmakoterapie umožňuje zmírnit spasticitu, sialoreu, krampi, depresi, emoční nestabilitu a v terminálním stadiu onemocnění také dušnost.
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an incurable neurodegenerative disease with unclear pathophysiology and poor prognosis. Pharmacotherapy in the treatment of ALS is aimed at slowing disease progression and alleviating symptoms. The first and currently only drug that slows disease progression and is available to an unselected population is riluzole. For genetically predisposed patients with a mutation in the gene for superoxide dismutase (SOD1), tofersen is approved by the US Food and Drug Administration and more recently by the European Medicines Agency. European approval is expected soon. Symptomatic pharmacotherapy improves spasticity, sialorrhea, spasms, depression, emotional instability and, in palliative care at the end of life, dyspnea.
- Klíčová slova
- tofersen,
- MeSH
- amyotrofická laterální skleróza * diagnóza farmakoterapie MeSH
- farmakoterapie * klasifikace MeSH
- lidé MeSH
- management farmakoterapie MeSH
- příznaky a symptomy MeSH
- progrese nemoci MeSH
- riluzol farmakologie terapeutické užití MeSH
- superoxiddismutasa 1 genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Polypharmacology is a new trend in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) therapy and an effective way of addressing a multifactorial etiology involving excitotoxicity, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and microglial activation. Inspired by a reported clinical trial, we converted a riluzole (1)-rasagiline (2) combination into single-molecule multi-target-directed ligands. By a ligand-based approach, the highly structurally integrated hybrids 3-8 were designed and synthesized. Through a target- and phenotypic-based screening pipeline, we identified hit compound 6. It showed monoamine oxidase A (MAO-A) inhibitory activity (IC50 = 6.9 μM) rationalized by in silico studies as well as in vitro brain permeability. By using neuronal and non-neuronal cell models, including ALS-patient-derived cells, we disclosed for 6 a neuroprotective/neuroinflammatory profile similar to that of the parent compounds and their combination. Furthermore, the unexpected MAO inhibitory activity of 1 (IC50 = 8.7 μM) might add a piece to the puzzle of its anti-ALS molecular profile.
Chronic sensitization to serotonin 1A and 7 receptors agonist 8-OH-DPAT induces compulsive checking and perseverative behavior. As such, it has been used to model obsessive-compulsive disorder (OCD)-like behavior in mice and rats. In this study, we tested spatial learning in the 8-OH-DPAT model of OCD and the effect of co-administration of memantine and riluzole-glutamate-modulating agents that have been shown to be effective in several clinical trials. Rats were tested in the active place avoidance task in the Carousel maze, where they learned to avoid the visually imperceptible shock sector. All rats were subcutaneously injected with 8-OH-DPAT (0.25 mg/kg) or saline (control group) during habituation. During acquisition, they were pretreated with riluzole (1 mg/kg), memantine (1 mg/kg), or saline solution 30 min before each session and injected with 8-OH-DPAT ("OH" groups) or saline ("saline" groups) right before the experiment. We found that repeated application of 8-OH-DPAT during both habituation and acquisition significantly increased locomotion, but it impaired the ability to avoid the shock sector. However, the application of 8-OH-DPAT in habituation had no impact on the learning process if discontinued in acquisition. Similarly, memantine and riluzole did not affect the measured parameters in the "saline" groups, but in the "OH" groups, they significantly increased locomotion. In addition, riluzole increased the number of entrances and decreased the maximum time avoided of the shock sector. We conclude that monotherapy with glutamate-modulating agents does not reduce but exacerbates cognitive symptoms in the animal model of OCD.
- MeSH
- 8-hydroxy-2-(di-N-propylamino)tetralin škodlivé účinky farmakologie MeSH
- chování zvířat účinky léků MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- memantin farmakologie MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- obsedantně kompulzivní porucha * chemicky indukované farmakoterapie patofyziologie MeSH
- paměť účinky léků MeSH
- potkani Long-Evans MeSH
- prostorové učení účinky léků MeSH
- riluzol farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je progresivní neurodegenerativní onemocnění (ND) motoneuronů v mozkové kůře, mozkovém kmeni a míše vedoucí ke ztrátě svalové kontroly a úmrtí vlivem respiračního selhání většinou do 3–5 let od stanovení diagnózy. Většina případů ALS je sporadická (sALS), avšak 5–10 % tvoří případy familiární (fALS). Asi 20 % případů fALS a 2–7 % případů sALS je spojeno s mutací SOD1 genu, který kóduje enzym měď-zinek superoxiddismutázu 1 (SOD1). Nejběžnější volný radikál vznikající v lidském těle je málo reaktivní a tedy nikoliv příliš škodlivý superoxid mající však schopnost spontánní přeměny dismutací na peroxid vodíku. SOD1 tuto dismutaci urychluje a vzniklý peroxid vodíku je odstraňován navazujícími reakcemi. Mutace postihující SOD1 vedou k poruše homeostázy mědi v míše zvířecích (myších) modelů ALS. V současnosti je v Austrálii testována sloučenina Cu2+ diacetyl-di, N4-methylthiosemicarbazon v I/II fázi klinické studie u ALS pacientů. Předpokládá se, že tato molekula by mohla fungovat nejen u případů ALS s mutací SOD1 (SOD1-ALS) jako nosič mědi nebo zinku umožňující jejich interakci se SOD1, a tím správnou funkci enzymu, ale i jako sloučenina vychytávající peroxynitrit. Léčebný potenciál tedy není limitován pouze na SOD1-ALS či ALS obecně, ale jako sloučenina snižující poškození buněk oxidativním a nitrosativním stresem by mohla najít využití i při terapii dalších ND.
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease of motor neurons in the cerebral cortex, brain stem, and spinal cord leading to loss of muscle control and death from respiratory failure occurring mostly within 3-5 years of the disease diagnosis. The majority of ALS cases are sporadic (sALS); however, 5-10% are familial cases (fALS). Approximately 20% of fALS cases and 2-7% of sALS cases are associated with a mutation in the SOD1 gene that encodes the copper-zinc superoxide dismutase 1 enzyme (SOD1). The most common free radical arising in the human body is a not very reactive, and thus, not a very harmful superoxide which, however, is capable of spontaneous conversion by dismutation to hydrogen peroxide. SOD1 accelerates this dismutation and the produced hydrogen peroxide is eliminated by successive reactions. The mutations affecting SOD1 lead to copper dyshomeostasis in the spinal cord of animal (mice) models of ALS. Currently, the Cu2+ diacetyl-di, N4-methylthiosemicarbazone molecule is being tested in Australia in a phase I/II clinical trial in patients with ALS. It is assumed that this molecule could work not only in cases of ALS with SOD1 mutation (SOD1-ALS) as a copper or zinc carrier allowing their interaction with SOD1, and thus, it's the proper function of the enzyme, but also as a compound for peroxynitrite uptake. As a result, its therapeutic use appears not to be limited only to cases of SOD1-ALS or ALS in general, but it might also have an effect as a compound to reduce cell damage by oxidative and nitrosative stress in other neurodegenerative diseases.
- MeSH
- amyotrofická laterální skleróza * patologie terapie MeSH
- homeostáza MeSH
- lidé MeSH
- měď * metabolismus MeSH
- mutace genetika MeSH
- organokovové sloučeniny MeSH
- riluzol terapeutické užití MeSH
- superoxiddismutasa MeSH
- thiosemikarbazony MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
RATIONALE: Chronic quinpirole (QNP) sensitization is an established animal model relevant to obsessive-compulsive disorder (OCD) that has been previously shown to induce several OCD-like behavioral patterns, such as compulsive-like checking and increased locomotion. OBJECTIVES: In current study we explored the effect of antiglutamatergic drugs, memantine and riluzole, on cognitive and behavioral performance of QNP sensitized rats. METHODS: During habituation phase, the rats (N = 56) were injected with QNP (0.25 mg/kg) or saline solution (every other day up to 10 injections) and placed into rotating arena without foot shocks for 50-min exploration. Active place avoidance task in rotating arena with unmarked to-be-avoided shock sector was used during acquisition phase. Rats were injected with memantine (1 mg/kg or 5 mg/kg), riluzole (1 mg/kg or 5 mg/kg) or saline solution 30 min before the trial and with QNP (0.25 mg/kg) or saline right before they were placed inside the rotating arena with 60° unmarked shock sector. Locomotion and number of entrances into the shock sector were recorded. RESULTS: QNP sensitization led to a robust deficit in place learning. However, neither memantine nor riluzole did reverse or alleviate the deficit induced by QNP. Contrarily, memantine significantly aggravated QNP induced deficit. CONCLUSIONS: The exacerbation of cognitive deficit following antiglutamatergic agents could be mediated by decreased glutamate concentration in nucleus accumbens and decreased hippocampal activation in the QNP sensitization model.
- MeSH
- agonisté dopaminu farmakologie MeSH
- antagonisté excitačních aminokyselin farmakologie MeSH
- chinpyrol farmakologie MeSH
- chování zvířat účinky léků MeSH
- kognice účinky léků MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- memantin farmakologie MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- obsedantně kompulzivní porucha * MeSH
- pohybová aktivita účinky léků MeSH
- potkani Long-Evans MeSH
- riluzol farmakologie MeSH
- učení účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Amyotrofická laterální skleróza (ALS) patří mezi progredující neurodegeneativní onemocnění, jehož prevalence s věkem stoupá. Dochází k pozvolnému zániku periferních a centrálních motoneuronů a jejich drah s ušetřením extraokulárních a sfinkterových svalů. Rozlišuje se klasická forma ALS s postižením centrálního a periferního motoneuronu, a dále progresivní bulbární paralýza s postižením bulbárních svalů. Vzácnější jsou progresivní svalová atrofie s lézí pouze periferního motoneuronu a primární laterální skleróza s postižením pouze centrálního motoneuronu. Existují formy ALS sdružené s demencí (frontotemporální lobární demence [frontotemporal lobar dementia-motor neuron disease; FTLD-MND]), u kterých jsou přítomny poruchy chování, kognitivní dysfunkce a postižení exekutivních funkcí. Příčina nemoci zatím není objasněna. Jde o řetězec následných dějů, na jehož konci je programově řízená smrt buňky v selektivních subpopulacích neuronů. V práci je detailně popsán neuropatologický nález vč. podrobného molekulárně genetického rozboru u familiárních forem ALS. V současné době neexistuje specifický lék na toto onemocnění. Používá se neuroprotektivní léčba (např. riluzol a nově edaravon) s nejednoznačným efektem a léčba symptomatická, která je určena k zvládání doprovodných projevů. Jednotlivé léčebné možnosti jsou podrobně rozebrány.
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease of increased prevalence with age. The main findings are loss of peripheral and central motoneurons and their pathways with extraocular and sphincter muscle sparing. These are classical forms of ALS with loss of central and peripheral motoneurons, as well as progressive bulbar paralysis with impairment of bulbar muscles. Progressive muscle atrophy with only peripheral motoneuron lesions and primary lateral sclerosis with only central motoneuron involvement are rarely found. There are some forms of ALS associated with dementia (frontotemporal lobar dementia-motor neuron disease [FTLD-MND]) with behavioral changes, cognitive and executive dysfunction. The cause of ALS has not yet been elucidated. It is a chain of follow-up events, at the end of which is cell death in selective subpopulations of neurons. In the present paper, we describe in detail the neuropathological findings and molecular genetic analysis in familial forms of ALS. A specific drug for this disease is still unknown. Neuroprotective drugs (such as riluzole and recently edaravon) have an ambiguous effect. Symptomatic treatment is designed to manage concomitant manifestations. Different treatment options are discussed in detail.
- Klíčová slova
- Edaravone,
- MeSH
- amyotrofická laterální skleróza * diagnóza etiologie MeSH
- antiflogistika nesteroidní MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- fenazon analogy a deriváty terapeutické užití MeSH
- kmenové buňky MeSH
- lidé MeSH
- motorické neurony patologie MeSH
- neurodegenerativní nemoci MeSH
- neuroprotektivní látky MeSH
- riluzol aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- amyotrofická laterální skleróza * farmakoterapie genetika MeSH
- fingolimod hydrochlorid farmakologie terapeutické užití MeSH
- glatiramer acetát farmakologie terapeutické užití MeSH
- hospicová a paliativní ošetřovatelská péče MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- lidé MeSH
- management farmakoterapie MeSH
- neurologie * MeSH
- riluzol farmakologie terapeutické užití MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie patofyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- zprávy MeSH
Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je závažné neurodegenerativní onemocnění, charakterizované progresivní ztrátou mozkových a/nebo míšních motoneuronů, klinicky se projevující progredujícími čistě motorickými parézami s výskytem fascikulací. Potíže začínají často monomelicky a postupně dochází k jejich šíření na ostatní končetiny, trupové svaly i svaly bulbární. U části pacientů (cca 25 %) proces naopak primárně postihuje bulbární svalové skupiny a projevuje se iniciálně dysartrií a dysfagií, s následnou generalizací. Diagnostika onemocnění je především klinická a opírá se o tzv. revidovaná El Escorial kritéria. Potvrzení subklinického postižení periferního motoneuronu je možné pomocí elektromyografického vyšetření. Terapie onemocnění je především symptomatická a vyžaduje multidisciplinární přístup. Průběh onemocnění zpomaluje podávání riluzolu (inhibitor glutamátu).
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by progressive degeneration of motor neurons in the primary motor cortex, corticospinal trats, brainstem and spinal cord. Progressive muscular paralysis with fasciculations represent a typical clinical presentation. Initially, only one extremity is usually affected with further progression and generalisation. Is some patients (approximately 25 %), bulbar syndrome with dysartria and dysfagia is a dominant feature at the beginning of the disease course with later generalisation of the process. The diagnosis is clinically based and is performed according so-called revised El Escorial criteria. Electromyography is useful particularly for confirmation of the neurodegenerative process in subclinicaly affected regions. The management of ALS is multidisciplinary, supportive and mainly paliative. Riluzole (glutamate inhibitor) is the only drug known to extend survival in ALS patients.
- MeSH
- amyotrofická laterální skleróza * diagnóza etiologie terapie MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- elektromyografie metody trendy využití MeSH
- lidé MeSH
- mezioborová komunikace MeSH
- neurodegenerativní nemoci diagnóza etiologie terapie MeSH
- onemocnění motorického neuronu * diagnóza etiologie terapie MeSH
- paréza * diagnóza etiologie terapie MeSH
- progresivní bulbární obrna diagnóza etiologie terapie MeSH
- respirační insuficience diagnóza rehabilitace terapie MeSH
- riluzol aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- statistika jako téma MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- amyotrofická laterální skleróza * diagnóza epidemiologie etiologie MeSH
- antikonvulziva terapeutické užití MeSH
- antipsychotika MeSH
- deprese MeSH
- diagnostické techniky neurologické MeSH
- dysartrie MeSH
- elektromyografie MeSH
- farmakoterapie metody využití MeSH
- fascikulace MeSH
- klinický obraz nemoci MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- neurodegenerativní nemoci MeSH
- onemocnění motorického neuronu * diagnóza etiologie klasifikace MeSH
- poruchy polykání MeSH
- riluzol terapeutické užití MeSH
- statistika jako téma MeSH
- svalová atrofie MeSH
- svalová spasticita MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- afektivní symptomy MeSH
- amyotrofická laterální skleróza * diagnóza epidemiologie etiologie MeSH
- apatie MeSH
- behaviorální symptomy MeSH
- demence * etiologie patofyziologie MeSH
- diagnostické techniky neurologické MeSH
- farmakoterapie MeSH
- frontotemporální lobární degenerace * diagnóza etiologie klasifikace MeSH
- klinický obraz nemoci MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie metody využití MeSH
- neurodegenerativní nemoci diagnóza etiologie klasifikace MeSH
- onemocnění motorického neuronu diagnóza etiologie patofyziologie MeSH
- poruchy řeči MeSH
- proteinopatie TDP-43 diagnóza MeSH
- riluzol MeSH
- statistika jako téma MeSH
- ubikvitiny MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
