Inherited thrombocytopenias (ITs) encompass a group of rare disorders characterized by diminished platelet count. Recent advancements have unveiled various forms of IT, with inherited thrombocytopenia 2 (THC2) emerging as a prevalent subtype associated with germline variants in the critical 5' untranslated region of the ANKRD26 gene. This region is crucial in regulating the gene expression of ANKRD26, particularly in megakaryocytes. THC2 is an autosomal dominant disorder presenting as mild-to-moderate thrombocytopenia with minimal symptoms, with an increased risk of myeloproliferative malignancies. In our study of a family with suspected IT, three affected individuals harbored the c.-118C>T ANKRD26 variant, while four healthy members carried the c.-140C>G ANKRD26 variant. We performed a functional analysis by studying platelet-specific ANKRD26 gene expression levels using quantitative real-time polymerase-chain reaction. Functional analysis of the c.-118C>T variant showed a significant increase in ANKRD26 expression in affected individuals, supporting its pathogenicity. On the contrary, carriers of the c.-140C>G variant exhibited normal platelet counts and no significant elevation in the ANKRD26 expression, indicating the likely benign nature of this variant. Our findings provide evidence confirming the pathogenicity of the c.-118C>T ANKRD26 variant in THC2 and suggest the likely benign nature of the c.-140C>G variant.

• MeSH
• 5' nepřekládaná oblast * MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mezibuněčné signální peptidy a proteiny MeSH
• rodokmen * MeSH
• trombocytopenie * genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

The CYCS gene is highly evolutionarily conserved, with only a few pathogenic variants that cause thrombocytopenia-4 (THC4). Here, we report a novel CYCS variant NM_018947.6: c.59C>T [NP_061820.1:p.(Thr20Ile)] segregating with thrombocytopenia in three generations of a Czech family. The phenotype of the patients corresponds to THC4 with platelets of normal size and morphology and dominant inheritance. Intriguingly, a gradual decline in platelet counts was observed across generations. CRISPR/Cas9-mediated gene editing was used to introduce the new CYCS gene variant into a megakaryoblast cell line (MEG-01). Subsequently, the adhesion, shape, size, ploidy, viability, mitochondrial respiration, cytochrome c protein (CYCS) expression, cell surface antigen expression and caspase activity were analysed in cells carrying the studied variant. Interestingly, the variant decreases the expression of CYCS while increasing mitochondrial respiration and the expression of CD9 cell surface antigen. Surprisingly, the variant abates caspase activation, contrasting with previously known effects of other CYCS variants. Some reports indicate that caspases may be involved in thrombopoiesis; thus, the observed dysregulation of caspase activity might contribute to thrombocytopenia. The findings significantly enhance our understanding of the molecular mechanisms underlying inherited thrombocytopenia and may have implications for diagnosis, prognosis and future targeted therapies.

• MeSH
• kaspasy * metabolismus   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• rodokmen MeSH
• trombocytopenie * genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Hereditární trombocytopenie patří mezi vzácná onemocnění. V mnoha případech nemocní netrpí významnějšími krvácivými projevy, a proto mohou být vrozené trombocytopenie diagnostikovány až v dospělosti. Při podezření na hereditární etiologii lze moderními genomickými metodami stanovit přesnou diagnózu. Představujeme kazuistiku mladé ženy s vrozenou makrotrombocytopenií, u které byla pomocí metody celoexomového sekvenování charakterizována vzácná patogenní varianta c.3493C>T v genu MYH9. Pro skupinu onemocnění způsobených patogenními variantami MYH 9 je typická vrozená trombocytopenie s makrotrombocyty a možný pozdní rozvoj renálního postižení, hluchoty či slepoty. Vyšetřovaná žena netrpí krvácivými projevy ani se u ní dosud nerozvinulo jiné orgánové postižení. Podle typu mutace a klinického stavu se u pacientky jedná o Sebastianův syndrom.

Hereditary thrombocytopenias are rare diseases. Patients do not suffer from bleeding in many cases, which is why inherited thrombocytopenia can be diagnosed in adulthood. If hereditary aetiology is suspected, modern genomic methods should be performed to specify the diagnosis. We present a case report of an adult woman with hereditary thrombocytopenia caused by a rare pathogenic variant c.3493C>T of the MYH9 gene. Inborn thrombocytopenia with giant platelets and possible development of renal impairment, hearing loss and cataracts are typical features of MYH9 related disorders. As yet, our patient has not developed either bleeding symptoms or any relevant organ damage. We believe she has Sebastian syndrome, given the type of mutation and clinical presentation.

• Klíčová slova
• dědičná trombocytopenie, MYH 9, Sebastianův syndrom,
• MeSH
• krevní obraz metody   MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• trombocytopenie * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Dědičné trombocytopenie jsou vzácnou a heterogenní skupinou onemocnění. V posledních letech se díky rozvoji zejména molekulárně biologických metod značně zlepšily možnosti jejich správné diagnózy. Pomocí sekvenování nové generace (next generation sequencing, NGS) bylo odhaleno mnoho vrozených variant v genech, které jsou za vznik těchto onemocnění zodpovědné. V současné době je známo několik desítek genů, které jsou se vznikem dědičných trombocytopenií asociovány. Kauzální varianty jsou často specifické pro danou rodinu. Identifikované kauzální varianty obvykle vedou k poruchám produkce nebo struktury a funkce trombocytů. Projevy onemocnění se u různých pacientů liší. Krvácení v důsledku sníženého počtu trombocytů se u řady pacientů obvykle nevyskytuje. Zato jsou některé typy dědičných trombocytopenií asociovány s dalšími získanými onemocněními a poruchami, například se zvýšeným rizikem vzniku hematologických malignit. Znalost správné diagnózy je tedy pro pacienty zásadní z hlediska volby odborné péče, léčby a zvážení rizika pro další generace.

Inherited thrombocytopenias are a rare and heterogeneous group of diseases. In recent years, an exceedingly detailed diagnosis of thrombocytopenia has become possible thanks to developments in the methods of molecular biology. Using next-generation sequencing (NGS), many congenital variants in genes responsible for the development of this disease have been identified. Currently, dozens of genes are associated with the development of inherited thrombocytopenias. Causal variants are often family-specific. Identified causal variants usually lead to the malfunction (impairment) of production or structure and function of platelets (thrombocytes). The disease may manifest differently in individual patients. Bleeding due to low-platelet count is usually not present in many patients. However, some inherited thrombocytopenias are associated with additional acquired disorders, for example haematological malignancies. Correct diagnosis of thrombocytopenia is essential for specialized care, therapeutic approach and risk assessment to the offspring of affected patients

• Klíčová slova
• varianty genů, megakaryopoéza,
• MeSH
• DNA vazebné proteiny klasifikace   MeSH
• genetické nemoci vrozené * MeSH
• geny * MeSH
• lidé MeSH
• megakaryocyty fyziologie   patologie   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• progenitorové buňky megakaryocytů a erytrocytů patologie   MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• sekvenční analýza DNA MeSH
• thrombopoetin genetika   MeSH
• trombocytopenie * diagnóza   genetika   klasifikace   komplikace   MeSH
• trombocyty patologie   MeSH
• trombopoéza * genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• dědičné koagulopatie * epidemiologie   genetika   MeSH
• diagnostické techniky molekulární metody   MeSH
• genetické nemoci vrozené epidemiologie   genetika   MeSH
• incidence MeSH
• lidé MeSH
• rizikové faktory MeSH
• trombocytopatie diagnóza   epidemiologie   genetika   MeSH
• trombocytopenie epidemiologie   genetika   MeSH
• trombofilie diagnóza   epidemiologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Syndromy selhání kostní dřeně představují heterogenní skupinu onemocnění, která jsou charakterizovaná selháním kostní dřeně s cytopenií v periferní krvi, vrozenými anomáliemi orgánů a zvýšeným rizikem vzniku maligního onemocnění. Stupeň postižení kostní dřeně se může projevit různými změnami v krevním obraze od izolované cytopenie přes bicytopenii k těžké pancytopenii. Příčinou onemocnění jsou mutace genů kódujících proteiny, které se účastní důležitých buněčných pochodů: reparace poškozené DNA, biogeneze ribozomů, udržování délky telomer a regulace buněčného cyklu. Díky rozvoji metod molekulární biologie, především celogenomového sekvenování, byla v průběhu posledních 10 let odhalena řada vyvolávajících genetických defektů, což kromě pochopení patogeneze jednotlivých nemocí významně přispělo k lepšímu pochopení regulace hematopoezy i patofyziologie maligních onemocnění. Nové poznatky se staly základem definice nových skupin onemocnění, jako jsou ribozomopatie nebo telomeropatie. Odhalení genetického defektu jednotlivých nemocí je velmi důležité pro správnou strategii péče o pacienty a genetické poradenství. Cílem práce je shrnout přehled současných poznatků o této skupině onemocnění.

Inherited bone marrow failure syndromes are a heterogeneous group of diseases characterised by bone marrow failure with cytopenia in peripheral blood, associated somatic anomalies and increased tendency to malignancies. The degree of bone marrow damage can lead to various blood count changes from isolated cytopenia to bicytopenia or severe pancytopenia. The diseases in this group are caused by mutations in genes coding for proteins involved in important cellular processes such as DNA repair, ribosomal biogenesis, telomere maintenance and cell cycle regulation. Rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next-generation sequencing, have led to the elucidation of several causative genetic defects. Besides the understanding of the pathogenesis of the different diseases, these new discoveries have significantly contributed to a better understanding of haematopoiesis regulation as well as the pathophysiology of malignancies. The new pieces of knowledge have enabled to create new disease groups such as ribosomopathies or telomeropathies. Revealing the genetic defect in individual diseases is extremely important for appropriate approach to treatment strategies and genetic counselling. The aim of the paper is to present the overview of current knowledge about this group of diseases.

• Klíčová slova
• reparace DNA, biogeneze ribozomů, ribozomopatie, syndrom hypoplastických chrupavek a vlasů, McKusickův typ metafyzální chondrodysplazie, těžká vrozená neutropenie, retikulární dysgeneze, TAR syndrom, amegakaryocytární trombocytopenie, Pearsonův syndrom, telomeropatie,
• MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• dyskeratosis congenita diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• exokrinní pankreatická insuficience diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• Fanconiho anemie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• genetické nemoci vrozené * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nemoci chrupavky diagnóza   genetika   patofyziologie   MeSH
• nemoci kostní dřeně * diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   vrozené   MeSH
• neutropenie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   vrozené   MeSH
• pancytopenie diagnóza   genetika   vrozené   MeSH
• ribozomy genetika   MeSH
• Shwachmanův-Diamondův syndrom MeSH
• syndrom MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• telomery genetika   MeSH
• transplantace kmenových buněk MeSH
• trombocytopenie diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

ETV6-related thrombocytopenia is an autosomal dominant thrombocytopenia that has been recently identified in a few families and has been suspected to predispose to hematologic malignancies. To gain further information on this disorder, we searched for ETV6 mutations in the 130 families with inherited thrombocytopenia of unknown origin from our cohort of 274 consecutive pedigrees with familial thrombocytopenia. We identified 20 patients with ETV6-related thrombocytopenia from seven pedigrees. They have five different ETV6 variants, including three novel mutations affecting the highly conserved E26 transformation-specific domain. The relative frequency of ETV6-related thrombocytopenia was 2.6% in the whole case series and 4.6% among the families with known forms of inherited thrombocytopenia. The degree of thrombocytopenia and bleeding tendency of the patients with ETV6-related thrombocytopenia were mild, but four subjects developed B-cell acute lymphoblastic leukemia during childhood, resulting in a significantly higher incidence of this condition compared to that in the general population. Clinical and laboratory findings did not identify any particular defects that could lead to the suspicion of this disorder from the routine diagnostic workup. However, at variance with most inherited thrombocytopenias, platelets were not enlarged. In vitro studies revealed that the maturation of the patients' megakaryocytes was defective and that the patients have impaired proplatelet formation. Moreover, platelets from patients with ETV6-related thrombocytopenia have reduced ability to spread on fibrinogen. Since the dominant thrombocytopenias due to mutations in RUNX1 and ANKRD26 are also characterized by normal platelet size and predispose to hematologic malignancies, we suggest that screening for ETV6, RUNX1 and ANKRD26 mutations should be performed in all subjects with autosomal dominant thrombocytopenia and normal platelet size.

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie etiologie   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   MeSH
• jaderné proteiny genetika   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace MeSH
• nádorová transformace buněk genetika   MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• protein PEBP2A2 genetika   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-ets genetika   MeSH
• represorové proteiny genetika   MeSH
• rodina MeSH
• rodokmen MeSH
• trombocytopenie genetika   patologie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Syndromy selhání kostní dřeně představují heterogenní skupinu onemocnění, která jsou charakterizovaná selháním kostní dřeně s cytopenií v periferní krvi, vrozenými anomáliemi orgánů a zvýšeným rizikem vzniku maligního onemocnění. Díky rozvoji metod molekulární biologie, především celogenomového sekvenování, se v posledních letech u pacientů s tímto onemocněním podařilo odhalit řadu vyvolávajících genetických defektů. Byly popsány kauzální mutace genů kódujících proteiny, které se účastní důležitých buněčných pochodů: reparace poškozené DNA, biogeneze ribozomů, udržování délky telomer a regulace buněčného cyklu. Tyto nálezy významně přispěly k lepšímu pochopení regulace hematopoézy i patofyziologie maligních onemocnění. Znalost genetického defektu je velmi důležitá pro správnou strategii sledování pacientů, genetického poradeství a stanovení optimálního léčebného postupu, který může významně ovlivnit prognózu těchto onemocnění.

Inherited bone marrow failure syndromes are a heterogenous group of diseases characterised by a bone marrow failure with cytopenia in peripheral blood, associated somatic anomalies and increased tendency to malignancies. Rapid development of new molecular-genetic techniques, especially next generation sequencing, led to the elucidation of several causative genetic defects. Mutations in genes coding for proteins involved in important cellular processes such as DNA damage, ribosomal biogenesis, telomere maintenance and cell cycle acivation have been found. These new discoveries led to better understanding of the many aspects of hematopoisis regulation and tumour biology. Deeper knowledge of these diseases is extremely important for appropriate approach to follow up, genetic counselling and treatment strategy, which can substantialy influence the prognosis do these diseases.

• Klíčová slova
• Pearsonův syndrom, amegakaryocytární trombocytopenie, Swachmanův-Diamondův syndrom, retikulární dysgeneze, syndrom hypoplastických chrupavek a vlasů, TAR syndrom,
• MeSH
• acyl-CoA-dehydrogenasa s dlouhým řetězcem nedostatek   MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie diagnóza   epidemiologie   farmakoterapie   genetika   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• dyskeratosis congenita diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   MeSH
• exokrinní pankreatická insuficience diagnóza   epidemiologie   etiologie   genetika   terapie   vrozené   MeSH
• Fanconiho anemie diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   MeSH
• genetické nemoci vrozené * diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   MeSH
• hematopoéza genetika   MeSH
• Hirschsprungova nemoc diagnóza   epidemiologie   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• kojenec MeSH
• leukopenie diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lipomatóza diagnóza   epidemiologie   etiologie   genetika   terapie   MeSH
• mitochondriální nemoci diagnóza   genetika   vrozené   MeSH
• nemoci kostní dřeně * diagnóza   epidemiologie   etiologie   farmakoterapie   genetika   klasifikace   terapie   MeSH
• neutropenie diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   vrozené   MeSH
• osteochondrodysplazie diagnóza   epidemiologie   genetika   patofyziologie   terapie   vrozené   MeSH
• pancytopenie diagnóza   epidemiologie   etiologie   genetika   terapie   MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   MeSH
• trombocytopenie diagnóza   epidemiologie   genetika   terapie   vrozené   MeSH
• vlasy, chlupy abnormality   MeSH
• vrozené poruchy metabolismu tuků diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• vrozené vady diagnóza   epidemiologie   genetika   MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   epidemiologie   etiologie   farmakoterapie   genetika   terapie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

BACKGROUND: Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) represents a serious complication of heparin treatment. IgG antibodies binding platelet factor 4 (PF4) and heparin trigger the clinical manifestations of HIT. However, only a portion of the antibodies have the ability to activate platelets, and these can be identified by a platelet aggregation test (functional testing). However, this expression has been detected to have a molecular cause, which is a mutation of FcgammaRIIa. The FcgammaRIIa receptor is responsible for the activation of platelets by antibodies in HIT. METHODS: To determine HIT, impedance aggregometry using the Multiplate analyzer (MEA) as heparin-induced aggregation technique and the Technozym HIT IgG ELISA test were used. The MEA method uses sensitization of donor platelets with patient plasma in the presence of heparin at a concentration of 0.5 IU/mL. The results were compared with the ELISA test. Mutation of FcgammaRHa was assessed using the asymmetric real-time PCR method that is based on the reaction with two hybridization probes and melting curve analysis. RESULTS: Examined were 100 patients at a clinically intermediate and higher risk of HIT according to the 4T's score. All samples were examined by the ELISA test and MEA, with positive samples being further confirmed by high-concentration heparin. In the group of patients, 10.0% were positive by MEA as compared with 4% determined by ELISA. The results of genetic analysis of FcgammaRIIa did not provide statistically significant differences between positive patients found by the functional test as well as the ELISA test and seronegative patients. CONCLUSIONS: The genetic mutation FcgammaRIIa is a predisposing factor for manifestation of HIT in the form of thrombocytopenia, but the process of seroconversion apparently needs another inducing factor. Therefore, the examination of mutations can be classified as predisposing factors rather than to confirm the diagnosis of HIT.

• MeSH
• agregace trombocytů MeSH
• antikoagulancia imunologie   škodlivé účinky   MeSH
• ELISA MeSH
• fenotyp MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• heparin * imunologie   škodlivé účinky   MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• lidé MeSH
• mutace * MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• polymorfismus genetický * MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• receptory IgG * genetika   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• trombocytopenie genetika   chemicky indukované   imunologie   MeSH
• vyšetření funkce trombocytů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Some familial platelet disorders are associated with predisposition to leukemia, myelodysplastic syndrome (MDS) or dyserythropoietic anemia. We identified a family with autosomal dominant thrombocytopenia, high erythrocyte mean corpuscular volume (MCV) and two occurrences of B cell-precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL). Whole-exome sequencing identified a heterozygous single-nucleotide change in ETV6 (ets variant 6), c.641C>T, encoding a p.Pro214Leu substitution in the central domain, segregating with thrombocytopenia and elevated MCV. A screen of 23 families with similar phenotypes identified 2 with ETV6 mutations. One family also had a mutation encoding p.Pro214Leu and one individual with ALL. The other family had a c.1252A>G transition producing a p.Arg418Gly substitution in the DNA-binding domain, with alternative splicing and exon skipping. Functional characterization of these mutations showed aberrant cellular localization of mutant and endogenous ETV6, decreased transcriptional repression and altered megakaryocyte maturation. Our findings underscore a key role for ETV6 in platelet formation and leukemia predisposition.

• MeSH
• abnormální erytrocyty MeSH
• akutní lymfatická leukemie genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• exom MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• krevní nemoci genetika   MeSH
• lidé MeSH
• missense mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• předškolní dítě MeSH
• protoonkogenní proteiny c-ets genetika   MeSH
• represorové proteiny genetika   MeSH
• rodokmen MeSH
• trombocytopenie genetika   MeSH
• zárodečné mutace MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH