Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) je vysoce heterogenní onemocnění s výskytem různých molekulárních aberací. Fúze ROS1 se vyskytuje u neskvamózních NSCLC s četností 1–2 %. Vede k trvalé aktivaci receptoru ROS1 s následnou zvýšenou proliferací a přežíváním buněk. Aktivovaný receptor ROS1 představuje cíl terčové léčby tyrosinkinázovými inhibitory (TKI). První pozitivní léčebná data přinesl krizotinib. Multikinázový inhibitor entrektinib vykazuje vyšší účinnost systémově i v CNS. Tento článek shrnuje dosavadní výsledky entrektinibu v léčbě ROS1+ NSCLC.

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a heterogeneous disease with the occurrence of a variety of molecular aberrations. Approximately 1–2 % of patients with non-squamous NSCLC harbor ROS1 fusion resulting in enhanced cell survival and proliferation. The activated ROS1 receptor represents a target of therapy with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). The initial treatment strategy for ROS1 rearranged NSCLC has been crizotinib. The multikinase inhibitor entrectinib shows higher efficacy both systemically and in the CNS. The aim of this article is to sumarize the results of ROS1+ NSCLC treatment with entrectinib.

• Klíčová slova
• entrektinib,
• MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• inhibitory proteinkinas MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• entrectinib,
• MeSH
• benzamidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• indazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory * farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• entrektinib,
• MeSH
• benzamidy terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• indazoly terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory centrálního nervového systému farmakoterapie   sekundární   MeSH
• nádory * farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH

Entrektinib (Rozlytrek©) je aktuálně jediný inhibitor mutované tyrosinkinázy ROS1 (a kináz NTRK a ALK) hrazený v České republice. Translokace ROS1 představuje řídicí mutaci u 1-2 % případů neskvamózního nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer, NSCLC). Medián doby trvání léčebné odpovědi činí 20,5 měsíce. Rezistence na entrektinib je zprostředkována jak sekundárními mutacemi genu ROS1 (např G2032R), tak aktivací alternativních signálních drah (MET, KRAS aj.). Mezinárodní doporučené postupy NCCN aj. doporučují rebiopsii a cílení léčby na sekundární mutaci, v případě nemožnosti pak repotrektinib nebo lorlatinib jako lék druhé linie. Prezentujeme případ pacientky s ROS1 mutovaným NSCLC, u které se lorlatinibem podařilo dosáhnout znovu remise intrakraniálních metastáz.

Entrectinib (Rozlytrek©) is currently the only reimbursed inhibitor of mutated ROS1 tyrosine kinase (and NTRK and ALK kinases) in the Czech Republic. ROS1 translocation represents the driving mutation in 1-2 % of non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). The median duration of response is 20.5 months. Resistance to entrectinib is mediated by both secondary mutations in the ROS1 gene (e.g. G2032R) and activation of alternative signalling pathways (MET, KRAS, etc.). International guidelines, like NCCN, recommend rebiopsy, identification and targeting of the secondary mutation, and in case of impossibility to do so, repotrectinib or lorlatinib as a second-line treatment. We present the case of a patient with ROS1 mutated NSCLC who achieved remission of intracranial metastases with lorlatinib.

Východiska: Inhibitory kinázy tropomyozinového receptoru (TRKi) nabízejí možnost selektivního ovlivnění této signální dráhy s dramatickým a dlouhodobým účinkem na nádory, u nichž se nachází fúze genů pro neurotrofní receptory s tyrozinkinázovou aktivitou (NTRK). Vzhledem k nízké incidenci těchto aberací u běžných typů solidních nádorů dospělých je identifikace pacientů s touto aberací velkou výzvou pro klinickou praxi. Prakticky využitelnými metodami testování genových fúzí NTRK jsou imunohistochemie (IHC), fluorescenční in situ hybridizace (FISH) a různé způsoby genetického testování, nejčastěji metodou masivního paralelního sekvenování nové generace (next-generation sequencing – NGS). Po uvážení charakteristiky uvedených testů doporučujeme pro klinickou praxi u nádorů s nízkou incidencí genových fúzí NTRK dvoustupňové testování. V prvním kroku se otestuje čerstvý nebo archivní vzorek pomocí validované IHC metody. Při pozitivním výsledku následuje ověření pomocí RNA NGS, preferenčně z čerstvého vzorku, při nemožnosti jeho získání (například neúměrné riziko pro pacienta) pak z archivního vzorku. Ideálním postupem, o jehož zavedení bychom měli usilovat, je genomické testování většiny nádorů a následující individualizovaná cílené léčba. U nádorů s vysokou incidencí genových fúzí NTRK doporučujeme jako první krok NGS, preferenčně z čerstvého vzorku, při nemožnosti jeho získání (například pro neúměrné riziko nebo diskomfort pro pacienta) pak z archivního vzorku. V současnosti je v EU registrován jako jediný TRKi larotrektinib. Další TRKi entrektinib sice zatím v EU registrován není, nicméně v ČR je nově dostupný v rámci Specifického léčebného programu. Cíl: Cílem tohoto sdělení je poskytnout stručný a přehledný návod k testování na přítomnost genových fúzí NTRK a indikaci léčby inhibitory TRK (TRKi) pro běžnou onkologickou klinickou praxi.

Background: Tropomyosin receptor kinase inhibitors (TRKi) have been shown to produce a dramatic and long-lasting effect on tumours harbouring fusions of neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) genes. Due to the low incidence of these molecular aberrations in common types of solid adult tumours, the identification of patients eligible for the treatment with TRK inhibitors in routine clinical practice is a major challenge. The current methods for NTRK gene fusion testing include immunohistochemistry (IHC), fluorescence in situ hybridization (FISH), and several genomic assays using next-generation sequencing (NGS). After considering the characteristics of these tests, we recommend two-step testing for clinical practice in tumours with a low incidence of NTRK gene fusions. In the first step, a fresh or archival formalin fixed paraffin embedded (FFPE) sample is tested using a validated IHC method. If the IHC result is positive, verification using RNA-based should follow, preferably using fresh tissue sample. If fresh tissue biopsy cannot be obtained, e. g. due to a disproportionate risk or discomfort for the patient, an archival FFPE sample may be used for testing. For tumours with high incidence of NTRK gene fusions, we recommend upfront NGS sequencing. Larotrektinib is currently the only TRK inhibitor registered in the EU. Although entrektinib, another TRK inhibitor, is not yet registered in the EU, it is currently available in the Czech Republic within an Early Access Programme. Purpose: The aim of this paper is to provide concise and clear guidance on testing for the presence of NTRK gene fusions and indications for the treatment with TRK inhibitors in the routine clinical oncology practice.

• Klíčová slova
• neurotrofní receptor s tyrozinkinázovou aktivitou, entrektinib, larotrektinib,
• MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• lidé MeSH
• nádory * terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• ROS1, entrektinib,
• MeSH
• benzamidy * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• bronchogenní karcinom diagnostické zobrazování   diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• indukce remise MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• protoonkogenní proteiny MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• olaratumab, larotrektinib, entrektinib,
• MeSH
• diagnostické techniky molekulární * MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• nádory měkkých tkání * diagnóza   MeSH
• sarkom * diagnóza   genetika   MeSH
• tropomyosin genetika   MeSH
• tyrosinkinasové receptory antagonisté a inhibitory   genetika   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• avapritinib, pazopanib, cerotiximab, entrektinib,
• MeSH
• benzamidy terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• indazoly terapeutické užití   MeSH
• individualizovaná medicína * metody   trendy   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lékařská onkologie * metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery * genetika   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny terapeutické užití   MeSH
• receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru terapeutické užití   MeSH
• sekvenční analýza DNA MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH