The immunoregulatory properties of mesenchymal stem cells (MSCs) have been well documented in various models in vitro and in vivo. Furthermore, a population of regulatory B cells (Bregs) that produce relatively high concentrations of IL-10 has been recently described. To study the relationship between MSCs and Bregs, we analyzed the effects of MSCs on IL-10 production by lipopolysaccharide (LPS)-activated mouse B cells. The production of IL-10 by B cells remained preserved in the presence of MSCs and was even significantly enhanced by IFN-γ. However, the production of IL-10 was strongly suppressed in cultures containing MSCs and IFN-γ. Preincubation of MSCs, but not of B cells, with IFN-γ induced the suppression of IL-10 secretion in cultures containing MSCs and B cells. The supernatants from IFN-γ-treated MSCs had no inhibitory effect, and the suppression of IL-10 production was abrogated if the MSCs and B cells were separated in a transwell system. Analysis of the gene expression of IFN-γ- or IFN-γ and LPS-treated MSCs revealed a strong upregulation of genes for indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), cyclooxygenase-2 (Cox-2) and programmed cell death-ligand 1 (PD-L1). While the inhibition of IDO activity or the inclusion of the neutralization monoclonal antibody anti-PD-L1 did not abrogate the suppression, indomethacin, an inhibitor of Cox-2, completely inhibited the MSC-mediated suppression of IL-10 production. Accordingly, the production of IL-10 by B cells was inhibited by exogenous prostaglandin E2. The results thus suggest that IFN-γ-treated MSCs strongly inhibit IL-10 production by activated B cells by a mechanism requiring cell contact and involving the Cox-2 pathway.
- MeSH
- aktivace lymfocytů účinky léků MeSH
- antigeny CD274 antagonisté a inhibitory genetika imunologie MeSH
- B-lymfocyty cytologie účinky léků imunologie MeSH
- cyklooxygenasa 2 genetika imunologie MeSH
- difuzní komory kultivační MeSH
- dinoproston farmakologie MeSH
- indolamin-2,3,-dioxygenasa genetika imunologie MeSH
- indomethacin farmakologie MeSH
- inhibitory cyklooxygenasy farmakologie MeSH
- interferon gama farmakologie MeSH
- interleukin-10 antagonisté a inhibitory genetika imunologie MeSH
- kokultivační techniky MeSH
- kultivační média speciální farmakologie MeSH
- lipopolysacharidy farmakologie MeSH
- mezenchymální kmenové buňky cytologie účinky léků imunologie MeSH
- mezibuněčná komunikace imunologie MeSH
- myši inbrední BALB C MeSH
- myši MeSH
- neutralizující protilátky farmakologie MeSH
- primární buněčná kultura MeSH
- regulace genové exprese MeSH
- signální transdukce MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
To evaluate the in vitro effects of sunitinib malate and meloxicam in isolation, and to analyse the ability of meloxicam to enhance the cytotoxicity of sunitinib malate in three human bladder-cancer cell lines. Cell lines were treated with sunitinib malate and meloxicam, either in isolation or combined. Leishman staining, MTT method, comet assay, MDC staining and M30 CytoDEATH antibody were performed. The Chou and Talalay method was applied. Sunitinib malate and meloxicam supressed cell proliferation in bladder-cancer cells in isolation, in a concentration-dependent manner. Treatment of bladder-cancer cells with a combination of sunitinib malate and meloxicam showed a synergistic effect. When exploring the mechanism of this combination by means of comet assay, there is the suggestion that meloxicam increases sunitinib malate cytotoxicity through DNA damage. Autophagic and apoptotic studies show a greater incidence of autophagic vacuoles and early apoptotic cells when the combined treatment was put into use. In isolation, sunitinib malate and meloxicam demonstrated anti-tumour effects in our study. Furthermore, simultaneous exposure of cells to sunitinib malate and meloxicam provided a combinatorial beneficial effect. This hints at the possibility of a new combined therapeutic regimen, which could lead to improvements in the treatment of patients with bladder cancer.
- MeSH
- antiflogistika nesteroidní terapeutické užití MeSH
- apoptóza MeSH
- autofagie MeSH
- buněčné linie cytologie účinky léků MeSH
- fluorescenční mikroskopie MeSH
- indoly terapeutické užití MeSH
- inhibitory angiogeneze * terapeutické užití MeSH
- inhibitory cyklooxygenasy * terapeutické užití MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- kometový test statistika a číselné údaje MeSH
- nádorové buněčné linie cytologie účinky léků MeSH
- nádory močového měchýře * farmakoterapie patologie MeSH
- poškození DNA účinky léků MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- protinádorové látky terapeutické užití MeSH
- pyrroly terapeutické užití MeSH
- statistika jako téma MeSH
- synergismus léků MeSH
- techniky in vitro MeSH
- thiaziny terapeutické užití MeSH
- thiazoly terapeutické užití MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- srovnávací studie MeSH
Endothelium-dependent contraction elicited by high concentrations of acetylcholine was described in hypertensive as well as in aged normotensive rats. The contribution of endothelium-derived constricting factor (EDCF) to norepinephrine-induced contraction is still unknown. We aimed to compare EDCF participation to norepinephrine-induced arterial contraction in spontaneously hypertensive rats (SHR) and aged normotensive Wistar-Kyoto (WKY) rats. Femoral arteries from either adult (7-months-old) or aged (14-months-old) animals were placed in myograph and norepinephrine-induced concentration-response curves were recorded under control conditions and in the presence of indomethacin (cyclooxygenase inhibitor, 10(-5) mol/l) or L-NNA (NO synthase inhibitor, 10(-4) mol/l) or both. Norepinephrine-induced concentration-response curve was enhanced in SHR compared to WKY rats, but concentration-response curve of aged WKY rats was similar to those of adult SHR. Cyclooxygenase inhibition largely attenuated concentration-response curves in all groups. However, this effect was greater in aged WKY rats and adult SHR compared to adult WKY rats. NO synthase inhibition augmented norepinephrine-induced contraction in arteries of adult WKY rats, but not in arteries from aged WKY rats or adult SHR. The combined administration of L-NNA and indomethacin had no additive effects on concentration-response curves. EDCF contribution to norepinephrine-induced contractions of arteries was considerably greater in adult SHR (80±3%) and aged WKY rats (86±2%) compared to adult WKY rats (35±10%). The inhibition of NO synthase augmented EDCF contribution to norepinephrine-induced contraction only in arteries from adult WKY rats (76±9%). We conclude that EDCF contribution to norepinephrine-induced contraction of conduit arteries is similarly enhanced in adult hypertensive and aged normotensive rats.
- MeSH
- acetylcholin farmakologie MeSH
- arteria femoralis účinky léků metabolismus fyziologie MeSH
- cyklooxygenasy metabolismus MeSH
- endoteliny metabolismus MeSH
- hypertenze metabolismus patofyziologie MeSH
- indomethacin farmakologie MeSH
- inhibitory cyklooxygenasy farmakologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- noradrenalin farmakologie MeSH
- stárnutí metabolismus fyziologie MeSH
- synthasa oxidu dusnatého antagonisté a inhibitory MeSH
- techniky in vitro MeSH
- vazokonstrikce účinky léků MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Aim. The present study was designed to investigate the effects of estradiol-ethylenediamine derivative on perfusion pressure and coronary resistance in rats. An additional aim was to identify the molecular mechanisms involved. Methods. The Langendorff model was used to measure perfusion pressure and coronary resistance changes in isolated rat heart after estradiol-ethylenediamine derivative alone and following compounds; tamoxifen (estrogen receptor antagonist), prazosin (alpha1 adrenoreceptor antagonist), metoprolol (selective beta1 receptor blocker), indomethacin (prostanglandin synthesis inhibitor) and nifedipine (L-type calcium-channel inhibitor). Results. The results show that estradiol-ethylenediamine derivative [10(-9) mmol] significantly increased perfusion pressure (p = 0.005) and coronary resistance (p = 0.006) in isolated rat heart. Additionally, the effect of estradiolethylenediamine on perfusion pressure [10(-9) to 10(-4) mmol] was only blocked in the presence of the L-type calciumchannel (nifedipine). Conclusions. These data suggest that the effect of estradiol-ethylenediamine on perfusion pressure and vascular coronary involves activation of the L-type calcium channel through a non-genomic molecular mechanism.
- MeSH
- alfa-1-adrenergní receptory - antagonisté farmakologie MeSH
- antagonisté beta-1-adrenergních receptorů farmakologie MeSH
- antagonisté estrogenu farmakologie MeSH
- blokátory kalciových kanálů farmakologie MeSH
- cévní rezistence účinky léků MeSH
- estradiol analogy a deriváty farmakologie MeSH
- ethylendiaminy farmakologie MeSH
- indomethacin MeSH
- inhibitory cyklooxygenasy farmakologie MeSH
- koronární cirkulace účinky léků MeSH
- krevní tlak účinky léků MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- metoprolol farmakologie MeSH
- myokard metabolismus MeSH
- nifedipin farmakologie MeSH
- potkani Wistar MeSH
- prazosin farmakologie MeSH
- tamoxifen farmakologie MeSH
- techniky in vitro MeSH
- vápníkové kanály - typ L metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
Meloxikam je nesteroidní antiflogistikum (NSA) s preferenční inhibicí cyklooxygenázy-2 (COX-2) vzhledem k cyklooxygenáze-1 (COX-1). Jeho selektivita byla prokázána v řadě testovacích systémů in vitro. V testu plné lidské krve ex vivo je sice tvorba destičkového tromboxanu (TXA2) částečně a v závislosti na dávce inhibována, ale agregace krevních destiček (ukazatel aktivity COX-1) nebyla v rozsahu doporučených denních dávek (7,5 mg resp. 15 mg denně) ovlivněna. V tomto dávkování byla účinnost meloxikamu prokázána u osteoartrózy, revmatoidní artritidy a u ankylozující spondylitidy (Bechtěrevova choroba). Meloxikam byl poprvé uveden na trh v r. 1995 a je v současné době distribuován ve více než 100 zemích světa. Klinické studie s meloxikamem zahrnují cca 30 000 pacientů. V těchto studiích byla prokázána ekvivalentní účinnost meloxikamu v doporučených dávkách se standardními NSA jako diklofenak, piroxikam a naproxen. Od těchto standardních NSA se meloxikam odlišuje sníženým rizikem výskytu některých gastrointestinálních příhod. Bylo to prokázáno v řadě klinických randomizovaných studií, v retrospektivních analýzách a v metaanalýzách. Rozbor studií provedených s meloxikamem rovněž neprokazuje zvýšení výskytu tromboembolických příhod v souvislosti s léčbou meloxikamem. Výsledky studie NUT-2 dokonce naznačují možný příznivý vliv meloxikamu na výskyt kardiovaskulárnchí aterosklerotických příhod. V souhlase s bezpečnostním profilem meloxikamu v těchto studiích a analýzách je i rozsáhlá postmarketingová zkušenost.
- MeSH
- antiflogistika nesteroidní aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- inhibitory cyklooxygenasy aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- meloxikam MeSH
- osteoartróza farmakoterapie MeSH
- revmatoidní artritida farmakoterapie MeSH
- techniky in vitro MeSH
- tromboembolie etiologie MeSH
- MeSH
- antioxidancia terapeutické užití MeSH
- hipokampus patofyziologie MeSH
- hypoxie farmakoterapie patofyziologie MeSH
- inhibitory cyklooxygenasy farmakologie MeSH
- karboliny terapeutické užití MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- peroxidace lipidů genetika účinky záření MeSH
- techniky in vitro MeSH
- vitamin E terapeutické užití MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
