BACKGROUND: Whether fixed-duration acalabrutinib-venetoclax (with or without obinutuzumab) would result in better progression-free survival than chemoimmunotherapy in patients with untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL) is unknown. METHODS: In this phase 3, open-label trial, we included patients 18 years of age or older who had an Eastern Cooperative Oncology Group performance-status score of 0 to 2 (range, 0 to 5, with higher numbers indicating greater disability) and who did not have a 17p deletion or TP53 mutation. Patients were randomly assigned, in a 1:1:1 ratio, to receive acalabrutinib-venetoclax (acalabrutinib, cycles 1 to 14; venetoclax, cycles 3 to 14), acalabrutinib-venetoclax-obinutuzumab (as above, plus obinutuzumab, cycles 2 to 7), or chemoimmunotherapy with the investigator's choice of fludarabine-cyclophosphamide-rituximab or bendamustine-rituximab (cycles 1 to 6). The primary end point was progression-free survival (acalabrutinib-venetoclax vs. chemoimmunotherapy) in the intention-to-treat population, assessed by blinded independent central review. RESULTS: A total of 867 patients underwent randomization: 291 were assigned to receive acalabrutinib-venetoclax, 286 acalabrutinib-venetoclax-obinutuzumab, and 290 chemoimmunotherapy (of whom 143 received fludarabine-cyclophosphamide-rituximab and 147 bendamustine-rituximab). The median age of the patients was 61 years (range, 26 to 86), 64.5% were men, and 58.6% had unmutated IGHV. Estimated 36-month progression-free survival at a median follow-up of 40.8 months was 76.5% with acalabrutinib-venetoclax, 83.1% with acalabrutinib-venetoclax-obinutuzumab, and 66.5% with chemoimmunotherapy (hazard ratio for disease progression or death with acalabrutinib-venetoclax vs. chemoimmunotherapy, 0.65 [95% confidence interval {CI}, 0.49 to 0.87], P = 0.004; for the comparison of acalabrutinib-venetoclax-obinutuzumab with chemoimmunotherapy, P<0.001). Estimated 36-month overall survival was 94.1% with acalabrutinib-venetoclax, 87.7% with acalabrutinib-venetoclax-obinutuzumab, and 85.9% with chemoimmunotherapy. Neutropenia, the most common adverse event of clinical interest of grade 3 or higher, was reported in 32.3%, 46.1%, and 43.2% in the three groups, respectively; death from coronavirus disease 2019 was reported in 10, 25, and 21 patients in the three groups. CONCLUSIONS: Acalabrutinib-venetoclax with or without obinutuzumab significantly prolonged progression-free survival as compared with chemoimmunotherapy in fit patients with previously untreated CLL. (Funded by AstraZeneca; AMPLIFY ClinicalTrials.gov number, NCT03836261.).

• MeSH
• benzamidy * škodlivé účinky   aplikace a dávkování   MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   mortalita   MeSH
• cyklofosfamid * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby * MeSH
• dospělí MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• pyraziny * škodlivé účinky   aplikace a dávkování   MeSH
• rituximab * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• sulfonamidy * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• vidarabin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH

• Klíčová slova
• gilteritinib, FLT3,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• aniliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   škodlivé účinky   MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• pyraziny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• gilteritinib, FLT3-ITD,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• aniliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• azacytidin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• pyraziny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• recidiva MeSH
• transplantace kostní dřeně metody   škodlivé účinky   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• gilteritinib, midostaurin, venetoklax,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• aniliny aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• azacytidin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• bicyklické sloučeniny heterocyklické aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• decitabin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• gemtuzumab aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyraziny aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• akalabrutinib - inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy,
• MeSH
• adenin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• analýza přežití MeSH
• benzamidy aplikace a dávkování   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv epidemiologie   etiologie   MeSH
• piperidiny aplikace a dávkování   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• pyraziny aplikace a dávkování   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• novinové články MeSH

Spleen tyrosine kinase (SYK) and Bruton's tyrosine kinase (BTK) are attractive targets in human haematological malignancies with excessively activated B-cell receptor (BCR) signalling pathways. Entospletinib is a SYK inhibitor that has been evaluated as a clinical candidate. We designed and prepared five isosteres in which the imidazo[1,2-a]pyrazine scaffold of entospletinib was altered to pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, pyrrolo[3,2-d]pyrimidine, imidazo[4,5-b]pyridine, imidazo[4,5-c]pyridine and purine. The last two isosteres were the most potent SYK inhibitors, with IC50 values in the mid-nanomolar range. Importantly, three compounds also inhibited BTK more effectively than did entospletinib. Further experiments then showed that BCR signalling was suppressed in Ramos cells by the potent compounds. Preliminary kinase inhibition screening also revealed LCK and SRC as additional targets. Our results further support the hypothesis that multikinase targeting compounds could produce more robust responses in the treatment of B lymphoid neoplasms.

• MeSH
• fosforylace MeSH
• indazoly aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• kinasa Syk antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcr metabolismus   MeSH
• pyraziny aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• voxelotor,
• MeSH
• benzaldehydy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hematologické látky aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• pyraziny aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• srpkovitá anemie * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• prexasertib,
• MeSH
• checkpoint kinasa 1 * antagonisté a inhibitory   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé MeSH
• malobuněčný karcinom plic farmakoterapie   MeSH
• nádory farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• pyraziny * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

• Klíčová slova
• Sitagliptin, TECOS-Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin,
• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie   komplikace   prevence a kontrola   MeSH
• glukagonu podobné peptidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hodnocení léčiv * MeSH
• inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   využití   MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• metformin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv metabolismus   prevence a kontrola   MeSH
• pyraziny * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• triazoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• Sitagliptin, Studie TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin),
• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie   metabolismus   prevence a kontrola   MeSH
• hodnocení léčiv metody   využití   MeSH
• inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 metabolismus   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   využití   MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• metformin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyraziny * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• triazoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH