studie MONARCH-3
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Kombinace hormonální léčby spolu s inhibitorem CDK4/6 představuje v současnosti jednoznačně zlatý standard léčby pacientek s lokálně pokročilým (s vyčerpanými možnostmi lokoregionální léčby) či metastazujícím karcinomem prsu s expresí hormonálních receptorů a současně s negativitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2). K dispozici jsou v České republice tři molekuly, které všechny prokázaly benefit v prodloužení doby do progrese onemocnění, nicméně finální data týkající se prodloužení celkového přežití přinesla v případě fulvestrantu statisticky signifikantní výsledky pouze v kombinaci s abemaciclibem a ribociclibem a v případě inhibitorů aromatázy pouze v kombinaci s ribociclibem. S ohledem na skutečnost, že primárním cílem studií nebylo celkové přežití, nýbrž přežití bez progrese onemocnění a na základě těchto dat získaly všechny tři molekuly úhradu z veřejného zdravotního pojištění u této skupiny pacientek, je nutno všechny tři molekuly zvažovat, a to se zřetelem na výsledky registračních studií, profil toxicity, dávkovací schéma a také mírně odlišné podmínky úhrady.
The combination of hormonal treatment together with CDK4/6 inhibitors represents the gold standard for the treatment of the patients with locally advanced (without the possibility of locoregional treatment) or metastatic breast cancer with expression of hormonal receptors and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negativity. At this moment there are three molecules available in this indication, which all of them have confirmed the effectivity in the progression free survival, however for combination with fulvestrant the statistically significant results on overall survival benefit are available only for abemaciclib and ribociclib and for combination with aromatase inhibitors only in the case of ribociclib the data regarding the overall survival benefit were statistically significant. Considering the fact, that the primary endpoint of the trials was not overall survival but the progression free survival and all of these molecules gained the registration as well as reimbursement in Czech Republic in this group of patients,all these three molecules should be considered in the treatment algorithm with respect to the clinical trials outcomes, different toxicity profile, dosing schedule and little different reimbursement conditions.
- Klíčová slova
- abemaciclib, studie MONARCH-3,
- MeSH
- aminopyridiny * terapeutické užití MeSH
- analýza přežití MeSH
- anastrozol terapeutické užití MeSH
- benzimidazoly * terapeutické užití MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 4 terapeutické užití MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 6 terapeutické užití MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- epidermální růstový faktor MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- letrozol terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů farmakoterapie MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie patologie MeSH
- receptor erbB-2 MeSH
- receptory pro estrogeny MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
- Klíčová slova
- abemaciclib, studie MONARCH,
- MeSH
- aminopyridiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- benzimidazoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 4 antagonisté a inhibitory MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 6 antagonisté a inhibitory MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- inhibitory proteinkinas * farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů * farmakoterapie MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- protinádorové látky * farmakologie terapeutické užití MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- receptor erbB-2 MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Abemaciklib patří mezi inhibitory cyklin‑dependentních kináz (CDK) 4 a 6. Cílovou skupinou pro léčbu jsou premenopauzální i postmenopauzální pacientky s metastatickým hormon-dependentním, HER2 (humánní epidermální receptor 2) negativním nádorem prsu. Abemaciklib prokázal účinek v monoterapii, avšak lepší výsledky měl v kombinaci s aromatázovým inhibitorem nebo s fulvestrantem, u premenopauzálních žen rovněž v kombinaci s analogem LHRH (hormon uvolňující luteinizační hormon). Doporučen je k perorálnímu užívání ve formě tablet 2× denně 150 mg v plné dávce, v případě toxicity lze dávku redukovat až na 50 mg 2× denně. V registrační studii MONARCH 3 při kombinaci s letrozolem nebo anastrozolem bylo dosaženo mediánu přežití bez progrese (progression free survival, PFS) 28,2 měsíce oproti 14,8 měsíce v rameni s placebem (poměr rizik [HR] 0,540; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,418‒0,698; p < 0,000002). Ve studii MONARCH 2 při kombinaci s fulvestrantem v dávce 500 mg oproti kombinaci s placebem u pacientek s primární nebo sekundární hormonální rezistencí bylo PFS 16,4 měsíce oproti 9,3 měsíce v rameni s placebem (HR 0,553; 95% CI 0,449‒0,681; p = 0,0000001). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří průjem (závažnost stupně 3 byla zaznamenána pouze v 11,7 % případů), neutropenie stupně 3 s výskytem ve 22,9 % případů a stupně 4 u 2,5 % pacientek. Není nutná redukce dávky u starších pacientů ani při lehké hepatální či renální nedostatečnosti, opatrnosti je třeba až při jaterním selhání stupně C podle Childova‒Pughova skóre. Výhodu abemaciklibu oproti ostatním inhibitorům CDK4/6 představuje jeho malá molekula prostupující hematoencefalickou bariérou, velmi dobrá efektivita i profil nežádoucích účinků s absencí kardiotoxicity. Nevýhodou je velmi častý výskyt průjmů.
Abemaciclib belongs to cyclin‑dependent kinase (CDK) inhibitors, specifically kinases 4 and 6. The main target group for treatment is pre‑ and post‑menopausal patients with metastatic, hormone‑dependent, HER‑negative breast cancer. Abemaciclib demonstrated an effect as monotherapy but better results were achieved in combination treatment with an aromatase inhibitor or fulvestrant, and in combination with an luteinising hormone releasing hormone analogue in case of pre‑menopausal women. It is recommended as oral treatment taken twice daily in full dose of 150mg; in case of toxicity, a reduction is possible down to 50mg. According to the MONARCH 3 registration study in combination with letrozole or anastrozole, PFS median of 28.2 months versus 14.8 months in the placebo arm was achieved (HR 0.540; 95% CI 0.418‒0.698; p < 0.000002). In MONARCH 2 study in combination with 500mg fulvestrant versus placebo in patients with primary or secondary hormone resistance, PFS was 16.4 months versus 9.3 in the placebo arm (HR 0.553; 95% CI 0.449‒0.681; p = 0.0000001). The most common side effects are diarrhea (only 11.7% of grade 3), neutropenia grade 3 reached 22.9% and grade 4 in 2.5% of patients. No dose reduction is required in elderly patients, even with mild hepatic or renal insufficiency; caution is only necessary from liver failure C according to Child‒Pugh score. The advantage of abemaciclib over other CDK 4/6 inhibitors is a small molecule permeating the blood‑brain barrier, very good efficacy and a side effect profile that lacks cardiotoxicity. The disadvantage is the very frequent occurrence of diarrhea.
- Klíčová slova
- abemaciclib, studie MONARCH,
- MeSH
- aminopyridiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- benzimidazoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 4 antagonisté a inhibitory MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 6 antagonisté a inhibitory MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- inhibitory proteinkinas * farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů * farmakoterapie MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- protinádorové látky * farmakologie terapeutické užití MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- receptor erbB-2 MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Pokročilý, tedy metastazující nebo inoperabilní hormonálně pozitivní karcinom prsu s negativitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2), je nevyléčitelné onemocnění, u kterého máme k dispozici řadu terapeutických přístupů. V tomto článku se zaměříme na subpopulaci pacientek s primární nebo sekundární hormonální rezistencí a volbu první linie paliativní terapie inhibitory cyklin dependentní kinázy 4/6 (cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6), což bude prezentováno i na konkrétní kazuistice. Z uspořádání, výsledků a analýz podskupin z klinických studií MONARCH-2, MONALEESA-3 a PALOMA 3 aktuálně vyplývá, že nejrobustnější data pro hormonálně rezistentní pacientky má abemaciclib v kombinaci s hormonální terapií. Nicméně situace není tak jednoduchá a srovnání výsledků těchto studií komplikuje rozdílné uspořádání a stratifikace pacientek.
Advanced hormone-positive breast cancer is an incurable disease, but fortunately nowadays we have several therapeutic approaches. In this article we will focus on the subpopulation with primary or secondary endocrine resistance and the choice of the first line of palliative therapy with cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitors, which we will demonstrate it on case report. The design, results, and subgroup analysis of the MONARCH 2, MONALEESA-3, and PALOMA 3 clinical trials currently indicate that abemaciclib has the most robust data for endocrine resistant patients. However, the situation is not so simple and comparing the results of these studies complicates the different design and stratification of patients.
- Klíčová slova
- abemaciclib,
- MeSH
- aminopyridiny terapeutické užití MeSH
- analýza přežití MeSH
- benzimidazoly terapeutické užití MeSH
- chemorezistence MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 4 antagonisté a inhibitory MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 6 antagonisté a inhibitory MeSH
- dospělí MeSH
- fulvestrant terapeutické užití MeSH
- hormonální protinádorové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu * diagnóza farmakoterapie genetika patologie MeSH
- nádory závislé na hormonech farmakoterapie MeSH
- protokoly protinádorové léčby MeSH
- receptor erbB-2 MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Terapie revmatoidní artritidy je cílena k dosažení remise či alespoň nízké aktivity onemocnění prostřednictvím chorobu modifikujících léků (csDMARD) a po jejich selhání biologické léčby (bDMARD). Vývoj bDMARD vychází z poznatků získaných o patogenezi RA a léčiva jsou cílena proti jednotlivým prozánětlivým molekulám. Interleukin 6 (IL-6) hraje významnou roli ve vzniku a perzistenci chronické zánětlivé odpovědi, která je spjata s celou řadou projevů revmatoidní artritidy, zejména však s rozvojem kloubního poškození. Zvýšené hodnoty IL-6 byly detekovány nejen v séru, ale i v kloubní tekutině nemocných s revmatoidní artritidou. Sarilumab je novou monoklonální protilátkou zacílenou proti IL-6 určenou k terapii aktivní revmatoidní artritidy v kombinaci s tzv. chorobu modifikujícími léky (DMARD) nebo v monoterapii.
Rheumatoid arthritis (RA) therapy is aimed at achieving a remission or at least at low activity of the disease through modifying drugs (csDMARD). After its failure, biological therapy (bDMARD) is used. The development of bDMARD is based on the knowledge of pathogenesis of RA and the drugs are targeted against individual inflammatory molecules. Interleukin 6 (IL-6) plays an important role in the occurrence and persistence of chronic inflammatory response, which is associated with a wide range of RA manifestations, especially with the development of joint damage. Elevated levels of IL-6 were detected not only in serum but also in the joint fluid of patients with RA. Sarilumab is a new IL-6 targeted monoclonal antibody designed to treat active RA in which previous treatment modalities have failed.
- Klíčová slova
- sarilumab, studie MOBILITY, studie TARGET, studie MONARCH,
- MeSH
- antirevmatika terapeutické užití MeSH
- biologická terapie MeSH
- dvojitá slepá metoda MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie škodlivé účinky MeSH
- interleukin-6 krev MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- multicentrické studie jako téma MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- receptory interleukinu-6 * antagonisté a inhibitory MeSH
- revmatoidní artritida * farmakoterapie komplikace patologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Interleukin 6 (IL‑6) představuje pleomorfní cytokin, který hraje významnou roli v imunopatogenezi revmatoidní artritidy (RA). Svědčí o tom zvýšené koncentrace IL‑6 v synoviální tekutině a v séru nemocných s RA a korelace s aktivitou RA. Sarilumab (Kevzara) je plně humánní IgG1 monoklonální protilátka, která se specificky váže na solubilní i membránově vázaný receptor pro IL‑6 (sIL‑6Rα a mIL‑6Rα) a tímto mechanismem blokuje signalizaci uvedených receptorů. Přípravek byl testován u širokého spektra pacientů s RA, tzn. pacientů selhávajících při léčbě metotrexátem (MTX), konvenčními syntetickými chorobu modifikujícími antirevmatickými léky a přípravky anti‑TNF (tumor nekrotizující faktor). Fáze III klinického zkoušení obsahovala celkem sedm klinických studií. Zásadní byly tři studie: MOBILITY u pacientů se selháním léčby MTX, TARGET u pacientů selhávajících při anti‑TNF terapii a MONARCH. Ve všech sledováních bylo dosaženo primárního cílového ukazatele, když přípravek prokázal výbornou účinnost na aktivitu onemocnění, a to jak klinickou, tak laboratorní, a zpomaloval rentgenovou progresi choroby. Studie MONARCH doložila větší účinnost sarilumabu v monoterapii v porovnání s adalimumabem (Disease Activity Score 28: –3,28 vs. –2,2; p < 0,001). Bezpečnost sarilumabu odpovídá bezpečnostnímu profilu inhibitoru IL‑6. Zaznamenán byl mírně zvýšený výskyt závažných infekcí, dále pak neutropenie, elevace hodnot jaterních testů a hypercholesterolemie. Přípravek se podává formou subkutánních injekcí v dávce 200 mg po dvou týdnech a při zjištěných laboratorních odchylkách je vhodné snížení na dávku 150 mg subkutánně po dvou týdnech. Pro léčbu sarilumabem jsou indikováni pacienti, kteří musejí podstupovat vynucenou monoterapii, nemocní s vysokými hodnotami C‑reaktivního proteinu a osoby s komorbiditami (bolest, únavnost, anémie aj.). Výhodou oproti léčbě tocilizumabem je to, že se jedná o plně humánní protilátku s menší imunogenicitou, dále pak možnost podávání ve dvoutýdenních intervalech, flexibilita dávkování a snadná aplikace pomocí předplněné stříkačky či předplněného pera.
Interleukine 6 (IL‑6) represents a pleomorphic cytokine that plays an important role in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis (RA), as evidenced by increased concentrations of IL‑6 in the synovial fluid and serum of patients with RA and correlation with disease activity. Sarilumab (Kevzara) is a fully humane IgG monoclonal antibody that specifically binds soluble and membrane‑bound IL‑6 receptor (sIL‑6Rα and mIL‑6Rα) and blocks their signalization. The medicinal product was tested in a wide spectrum of patients with RA, i.e., patients failing on metotrexate (MTX), conventional synthetic disease‑modifying antirheumatic drugs and anti‑TNF (tumor necrosis factor). Phase III of clinical evaluation contained seven clinical studies. Three studies were crucial: MOBILITY in MTX‑failing patients, TARGET in anti‑TNF‑failing patients and MONARCH. Primary endpoint was reached in all evaluations; the medicinal product proved to be highly efficacious in both clinical and laboratory disease activity and it slowed down X‑ray progression of the disease. Evidence from the MONARCH study showed increased efficacy of sarilumab in monotherapy in comparison with adalimumab (Disease Activity Score 28: ‒3.28 vs. ‒2.2; p < 0.001). The safety of sarilumab corresponds with the safety profile of IL‑6 inhibitor. Minor increase in serious infections, neutropenia, liver test elevation and hypercholesterolemia has been noted. The medicinal product is administered in subcutaneous injections of 200 mg every 3 weeks, with a decrease to 150 mg subcutaneously every 2 weeks if laboratory abnormalities are recorded. Patients undergoing forced monotherapy, patients with high levels of C‑reactive protein and patients with comorbidities (pain, fatigue, anemia, etc.) are indicated for sarilumab treatment. Compared with tocilizumab treatment, the advantage is that it is a fully humane antibody with lower immunogenicity. Furthermore, it can be administered every 2 weeks, with flexible dose and easy application with a pre‑loaded injection or pen.
- Klíčová slova
- sarilumab,
- MeSH
- humanizované monoklonální protilátky * aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- infekce chemicky indukované epidemiologie MeSH
- injekce subkutánní MeSH
- interleukin-6 fyziologie MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- neutropenie chemicky indukované epidemiologie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv epidemiologie MeSH
- receptory interleukinu-6 antagonisté a inhibitory MeSH
- revmatoidní artritida * farmakoterapie patofyziologie MeSH
- statistika jako téma MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- abemaciklib, studie MONARCH 1, studie MONARCH 2, studie MONARCH 3, studie nextMONARCH,
- MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 4 * antagonisté a inhibitory farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 6 * antagonisté a inhibitory farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů * farmakoterapie MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Klíčová slova
- abemaciclib, studie MONARCH,
- MeSH
- aminopyridiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- benzimidazoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 4 antagonisté a inhibitory MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 6 antagonisté a inhibitory MeSH
- doba přežití bez progrese choroby MeSH
- inhibitory proteinkinas * farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů * farmakoterapie MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- protinádorové látky * farmakologie terapeutické užití MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- receptor erbB-2 MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
Metastatický karcinom prsu představuje i nadále nevyléčitelné onemocnění. Úvodní terapií u luminálního HR+/HER2– typu nádoru je hormonální léčba (HT), která je velmi efektivní a má nízkou toxicitu. Její účinnost je však limitovaná, časem dochází vždy k progresi onemocnění v důsledku vzniku hormonální rezistence. Na překonání hormonální rezistence je zaměřen výzkum posledních let. Uplatňují se léčebné kombinace nejenom dvou hormonálních přípravků, ale především kombinace HT s cílenou léčbou. Kromě již využívané kombinace exemestanu s everolimem je v posledních letech v popředí skupina inhibitorů cyklin‑dependentních kináz (CDK) 4/6, které jsou v léčbě kombinovány s HT. Abemaciklib je zatím posledním ze skupiny inhibitorů CDK 4/6, který je v kombinované léčbě s inhibitory aromatáz nebo s fulvestrantem využíván.
Metastatic breast cancer remains an incurable disease. The initial therapy for luminal HR+/HER2– type tumor is endocrine therapy (HT), which is very effective with low toxicity. However, its effectiveness is limited; over time, the disease always progresses due to the development of hormonal resistance. Research in recent years has focused on overcoming hormonal resistance. Therapeutic combinations of not only 2 hormonal drugs are used, but above all combinations of endocrine treatment with targeted treatment. In addition to the already used combination of exemestane with everolimus, a group of CDK 4/6 inhibitors combined with HT during treatment has been in the forefront in recent years. Abemaciclib is so far the last of the group of CDK 4/6 inhibitors to be used in combination therapy with aromatase inhibitors or fulvestrant.
- Klíčová slova
- studie MONARCH, abemaciklib,
- MeSH
- aminopyridiny aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- benzimidazoly aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 4 * antagonisté a inhibitory MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 6 antagonisté a inhibitory MeSH
- fulvestrant terapeutické užití MeSH
- karcinom farmakoterapie MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů farmakoterapie MeSH
- nádory prsu * farmakoterapie genetika MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH