Prognóza pacientů s relabovaným nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (R/R DLBCL) je neuspokojivá. Fragilní starší pacienti či pacienti s četnými komorbiditami jsou často vyřazeni z možnosti podání standardní terapie pro její toxicitu. Pokroky v medicínském výzkumu vedou k vývoji nových možností terapie využívajících potenciál imunoonkologie. Kromě již známých monoklonálních protilátek dochází k vývoji imunokonjugátů s cytotoxicky aktivními léky a také k vývoji bispecifických protilátek. Jednou z již dostupných bispecifických protilátek je glofitamab, který prokázal dobrou účinnost v terapii R/R DLBCL u pacientů po minimálně dvou liniích léčby. Ke schválení glofitamabu v této indikaci vedlo dosažení léčebné odpovědi u 52 % pacientů a dosažení kompletní remise u 39 % pacientů. Z hlediska bezpečnosti bylo podání glofitamabu spojeno s výskytem syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) u 63 % pacientů, ve většině případů se však jednalo o jednoduše zvládnutelnou toxicitu, CRS ve vyšších stupních (stupeň 3 a 4) byl pouze u 4 % pacientů.

The prognosis for patients with relapsed or refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is poor. Fragile elderly patients or those with comorbidities are often excluded from standard therapy due to its toxicity. Advances in medical research are leading to the development of new treatment options, using the potential of immunooncology. In addition to well-known monoclonal antibodies, there is development in immunoconjugates with various cytostatics and also in the development of bispecific antibodies. One of the bispecific antibodies already available is glofitamab, which has demonstrated good efficacy in the therapy of relapsed and refractory DLBCL in patients after at least two lines of treatment. Approval of glofitamab in this indication was driven by achieving a treatment response in 52% of patients and achieving complete remission in 39 % of patients. In terms of safety, the administration of glofitamab was associated with the occurrence of cytokine release syndrome (CRS) in 63% of patients, but in most cases, it was easily manageable toxicity; CRS of higher grades ( grade 3 and 4) occurred in only 4% of patients.

• Klíčová slova
• glofitamab,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * farmakoterapie   patologie   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• protilátky bispecifické farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

INTRODUCTION: Significant proportion of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is refractory or relapse (R/R) after the treatment. The prognosis of this patient cohort remains poor. Novel strategies mainly based on immunotherapy and targeted agents are currently being studied. Glofitamab is novel T-cell-engaging bispecific antibody possessing a 2:1 structure with bivalent CD20 binding. Its safety and efficacy in R/R B-cell non-Hodgkin lymphoma including DLBCL were evaluated in phase I-II NP30179 trial. AREAS COVERED: The article summarizes the milestones and latest reports on glofitamab development in the field of B-cell lymphoma treatment. EXPERT OPINION: Recently, phase II part of the NP30179 study and several other reports were published proving glofitamab potential in R/R DLBCL patients. Based on the published data, glofitamab was approved by regulatory authorities worldwide for the monotherapy of R/R DLBCL in conventional time-limited manner. It is readily accessible in case of rapidly progressing disease, and it compares well with other novel treatment options. Its side effects are similar to those of other T-cell-engaging agents and can be mitigated by pretreatment with obinutuzumab or step-up dosing. Its safety profile with manageable toxicities heads the clinical development toward combination strategies and its use in earlier therapeutic phases.

• MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * farmakoterapie   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   MeSH
• protilátky bispecifické * škodlivé účinky   MeSH
• protinádorové látky * terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

BACKGROUND: The prognosis for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is poor. Glofitamab is a bispecific antibody that recruits T cells to tumor cells. METHODS: In the phase 2 part of a phase 1-2 study, we enrolled patients with relapsed or refractory DLBCL who had received at least two lines of therapy previously. Patients received pretreatment with obinutuzumab to mitigate cytokine release syndrome, followed by fixed-duration glofitamab monotherapy (12 cycles total). The primary end point was complete response according to assessment by an independent review committee. Key secondary end points included duration of response, survival, and safety. RESULTS: Of the 155 patients who were enrolled, 154 received at least one dose of any study treatment (obinutuzumab or glofitamab). At a median follow-up of 12.6 months, 39% (95% confidence interval [CI], 32 to 48) of the patients had a complete response according to independent review. Results were consistent among the 52 patients who had previously received chimeric antigen receptor T-cell therapy (35% of whom had a complete response). The median time to a complete response was 42 days (95% CI, 42 to 44). The majority (78%) of complete responses were ongoing at 12 months. The 12-month progression-free survival was 37% (95% CI, 28 to 46). Discontinuation of glofitamab due to adverse events occurred in 9% of the patients. The most common adverse event was cytokine release syndrome (in 63% of the patients). Adverse events of grade 3 or higher occurred in 62% of the patients, with grade 3 or higher cytokine release syndrome in 4% and grade 3 or higher neurologic events in 3%. CONCLUSIONS: Glofitamab therapy was effective for DLBCL. More than half the patients had an adverse event of grade 3 or 4. (Funded by F. Hoffmann-La Roche; ClinicalTrials.gov number, NCT03075696.).

• MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * farmakoterapie   imunologie   MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   MeSH
• nehodgkinský lymfom farmakoterapie   imunologie   MeSH
• protilátky bispecifické * škodlivé účinky   imunologie   terapeutické užití   MeSH
• syndrom uvolnění cytokinů chemicky indukované   prevence a kontrola   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

PURPOSE: Patients with relapsed/refractory (R/R) mantle cell lymphoma (MCL) have a poor prognosis. The phase I/II NP30179 study (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03075696) evaluated glofitamab monotherapy in patients with R/R B-cell lymphomas, with obinutuzumab pretreatment (Gpt) to mitigate the risk of cytokine release syndrome (CRS) with glofitamab. We present data for patients with R/R MCL. METHODS: Eligible patients with R/R MCL (at least one previous therapy) received Gpt (1,000 or 2,000 mg) 7 days before the first glofitamab dose (single dose or split over 2 days if required). Glofitamab step-up dosing was administered once a day on days 8 (2.5 mg) and 15 (10 mg) of cycle 1, with a target dose of 16 or 30 mg once every 3 weeks from cycle 2 day 1 onward, for 12 cycles. Efficacy end points included investigator-assessed complete response (CR) rate, overall response rate (ORR), and duration of CR. RESULTS: Of 61 enrolled patients, 60 were evaluable for safety and efficacy. Patients had received a median of two previous therapies (range, 1-5). CR rate and ORR were 78.3% (95% CI, 65.8 to 87.9) and 85.0% (95% CI, 73.4 to 92.9), respectively. In patients who had received previous treatment with a Bruton tyrosine kinase inhibitor (n = 31), CR rate was 71.0% (95% CI, 52.0 to 85.8) and ORR was 74.2% (95% CI, 55.4 to 88.1). CRS after glofitamab administration occurred in 70.0% of patients, with a lower incidence in the 2,000 mg (63.6% [grade ≥2, 22.7%]) versus 1,000 mg (87.5%; grade ≥2, 62.5%) Gpt cohort. Four adverse events led to glofitamab withdrawal (all infections). CONCLUSION: Fixed-duration glofitamab induced high CR rates in heavily pretreated patients with R/R MCL; the safety profile was manageable with appropriate support.

• MeSH
• dospělí MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   MeSH
• lymfom z plášťových buněk * farmakoterapie   patologie   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze I MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH

• Klíčová slova
• glofitamab,
• MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * farmakoterapie   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• protilátky bispecifické farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• glofitamab,
• MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * farmakoterapie   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• protilátky bispecifické farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• glofitamab,
• MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * farmakoterapie   patologie   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• protilátky bispecifické farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• Klíčová slova
• glofitamab,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * farmakoterapie   patologie   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• protilátky bispecifické farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Difuzní velkobuněčný B lymfom je nejčastějším maligním lymfomem v našich podmínkách. Standardní léčbou založenou na imunochemoterapii R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison) a záchranné terapii na bázi platinového režimu a vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací je možno vyléčit asi 60-70 % pacientů. Zlepšení prognózy v první linii ve srovnání s režimem R-CHOP u pacientů s rizikovým onemocněním přinesla kombinace polatuzumab vedotinu s R-CHP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, prednison) s 27% redukcí rizika progrese, relapsu nebo úmrtí ve dvou letech s 2letým přežitím bez progrese 76,7 % vs. 70,2 % při standardní léčbě (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,73; p = 0,02). Jako perspektivní se dále v první linii jeví kombinace režimu R-CHOP s tafasitamabem a lenalidomidem, resp. bispecifickými protilátkami glofitamabem, epcoritamabem a odronextamabem zapojujícími mechanismy T buněčné imunity. V situaci relabované nemoci u pacientů s progresí nemoci do 1 roku je nyní standardním postupem buněčná terapie přípravky CAR-T terapie (T lymfocyty s chimérickým antigenním receptorem) axicabtagen ciíoíeuceíem (axi-cel) a lisocabtagen maraleucelem (liso-cel), které ve srovnání s platinovými režimy a vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací přinesly 60-65% redukci rizika selhání léčby: 2leté přežití bez události (event free survival, EFS) 41 % u axi-celu vs. 16 % (HR 0,40; p < 0,001); 2leté EFS 45 % u liso-celu vs. 24 % (HR 0,35; p < 0,0001). Ve třetí a vyšší linii se velmi účinná jeví terapie bispecifickými protilátkami glofitamabem a epcoritamabem, u kterých v monoterapii je možno dosáhnout až 39 % kompletních remisí s následným trváním odpovědi delší než 12 měsíců až u 80 % pacientů. Dalšími nadějnými léky jsou imunokonjugát loncastuximab tesirin a kombinace monoklonální protilátky tafasitamabu s lenalidomidem.

Diffuse large B-cell lymphoma is the most common subtype of aggressive malignant lymphoma. First line therapy based on R-CHOP regimen (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) and platinum-based salvage therapy with high dose chemotherapy and autologous stem cell support leads to cure in approximately 60-70% of patients. In first line setting in patients with high risk profile disease, polatuzumab vedotin in combination with R-CHP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, prednisone) improved prognosis with 27% risk reduction of progression, relapse or death at 2 years with 2years progression free survival of 76.7% vs. 70.2% with standard therapy. (HR 0.73; p = 0.02). Further, the combination of R-CHOP regimen with tafasitamab and lenalidomide or T-cell immunity activating bispecific antibodies glofitamab, epcoritamab and odronextamab seems promising. In relapsed setting, in patients with disease progression within 1 year CAR-T (chimeric antigen receptor T-lymphocytes) therapy with axicabtagene ciloleucel (axi-cel) and lisocabtagene maraleucel (liso-cel) represents now a standard of care, that in comparison to platinum based therapy and high-dose chemotherapy with autologous stem cell support leads to 60-65% reduction of risk of treatment failure: 2year event free survival (EFS) 41% with axi-cel vs. 16% (HR 0.40; p < 0.001); 2year EFS 45% with liso-cel vs. 24% (HR 0.35; p < 0.0001). In a third or later line of therapy, bispecific antibodies glofitamab and epcoritamab seems to be effective modality with complete remission rate of 39% and duration of complete response more than 12 months in up to 80% of patients. Another promising option include immunoconjugate loncastuximab tesirin and combination of monoclonal antibody tafasitamab with lenalidomide.