Fibroblastový aktivační protein (FAP) je proteasa selektivně exprimovaná v mikroprostředí řady nádorů, včetně gliomů vysokého stupně malignity (HGG). FAP je minimálně exprimován ve zdravých tkáních a představuje proto potenciální cíl protinádorové léčby. Naše předchozí práce prokázala zvýšenou expresi FAP v transformovaných gliálních buňkách a v perivaskulárně lokalizovaných stromálních buňkách s mezenchymálními charakteristikami u nově diagnostikovaných gliomů. V rámci projektu budou FAP a FAP+ mezenchymální buňky zkoumány jako potenciální terapeutické cíle v HGG a to za využití párových vzorků tkání od pacientů operovaných pro nově diagnostikovaný a následně recidivující HGG, in vitro studií a myších modelů včetně zvířat s vyřazenou expresí FAP. Současně bude studována možná tumorigenní role FAP indukovaného radioterapií. Na základě molekulárních mechanizmů role FAP a FAP+ mezenchymálních buněk v gliomagenezi budou připraveny a v in vitro a in vivo modelech otestovány nové proprietární látky využívající specifické inhibitory FAP ke specifickému cílení nádorového mikroprostředí.; Fibroblast activation protein (FAP) is a protease selectively expressed in the microenvironment of several tumors including high grade gliomas (HGG). Due to its minimal expression in healthy tissues, the protease is a proposed therapeutic target in extracranial malignancies. Our previous work demonstrated increased expression of FAP in transformed glial cells and in host perivascularly localized stromal cells with mesenchymal features in newly diagnosed glioblastomas. In this project, paired bioptic material from primary and recurrent HGG from the same patient, in vitro studies and mouse models including FAP knockout animals will be utilized to validate FAP itself and FAP+ mesenchymal cells as potential therapeutic targets in HGG. In parallel, the putative tumor promoting effect of FAP induced by radiotherapy will be examined. Based on the molecular mechanisms of the role of FAP and FAP+ mesenchymal cells in gliomagenesis, novel proprietary compounds utilizing FAP inhibitors as a targeting moiety will be synthesized and tested using glioma models in vitro and in vivo.

Novel concepts for the therapeutic targeting of tumor microenvironment in human glioblastomas

Doba řešení: 2015-2019

Obsahuje literaturu