This detailed study examines how to overcome Pgp-mediated drug resistance in cell lines derived from various types of pediatric solid tumors by rationalized combined treatment with novel thiosemicarbazones and several types of anti-cancer drugs with lysosomotropic properties. These compounds are accumulated in the acidic pH of the lysosome. Thiosemicarbazones also enter lysosomes via Pgp, induce lysosomal permeabilization and release the stored drug from the lysosome that results in synergism. Both established model cell lines and "in-house" primary tumor cell lines will be included. An evaluation of ABC transporter expression will be performed in these cell lines followed by different types of combined treatment with selected drugs to reach the optimal treatment schedule. Intracellular distribution of the thiosemicarbazones will be analyzed using fluorescent dyes specific for various organelles to identify other intracellular sites of action. This approach represents an innovative frontier strategy how to use Pgp against itself to overcome the resistance this protein mediates.

Tato studie se detailně zabývá možností překonání lékové rezistence zprostředkované Pgp v buněčných liniích derivovaných z různých typů solidních nádorů dětského věku, a to pomocí kombinovaného působení nových thiosemicarbazonů a několika typů protinádorových léčiv s lysozomotropními vlastnostmi. Tyto látky jsou akumulovány v prostředí kyselého pH uvnitř lysozomu. Thiosemicarbazony se rovněž dostávají do lysozomů prostřednictvím Pgp, indukují permeabilizaci lysozomů a tím uvolňují látky v nich obsažené, což vede k synergickému efektu. Do projektu budou zahrnuty modelové stabilizované linie i linie derivované z tkání primárních nádorů. U těchto linií bude provedeno hodnocení exprese ABC transportérů a následně kombinované působení vybranými léčivy pro určení optimálního způsobu aplikace. Intracelulární distribuce thiosemicarbazonů bude sledována pomocí fluorescenčních barviv specifických pro různé organely, aby byla identifikována další možná místa jejich působení. Tento přístup znamená zcela inovativní strategii využití Pgp k překonání jím samotným zprostředkované lékové rezistence.

Therapeutic potential of novel thiosemicarbazones in pediatric oncology: the possibilities how to overcome Pgp-mediated drug resistance

Doba řešení: 2017-2022

Obsahuje literaturu