The presented project is focused on the development of novel antiviral agents against tick-borne encephalitis (TBE) virus and other flaviviruses. Our major biological target is the NS5 protein, a key enzyme that consists of an RNA dependent RNA polymerase (RdRp) responsible for replication of the flavivirus genome and a methyltransferase (MTase) essential for methylation of the newly synthesized RNA. The goal of this project is to design, synthesize and biologically evaluate novel inhibitors of both of these essential NS5 protein domains. The rational design of the methyltransferase inhibitors will be based on our extensive crystallographic studies and the first generation of compounds that we have already prepared. Congruently, the nucleoside and nucleotide inhibitors of the RdRp subunit will be based on our previously gained expertise. All the prepared small-molecule inhibitors of NS5 protein will be evaluated on the enzyme level as well as in infected cell cultures. The lead compounds will be tested in our mice model of TBE to select the best candidate for clinical trials.

Tento projekt je zaměřen na vývoj nových antivirotik proti viru klíšťové encefalitidy (TBE) a další flaviviry. Náš hlavní biologicky cíl je NS5 protein, který je klíčovým enzymem, který obsahuje RNA dependentní RNA polymerasu (RdRp) zodpovědnou za replikaci flavivirového genomu a methyltransferasu (MTasa) nezbytnou pro metylaci nově syntetizované RNA. Cílem toho projektu je design, syntéza a studium biologické aktivity nových inhibitorů obout těchto domén NS5 proteinu. Racionální design nových inhibitorů methyltransferasy bude založen na podrobných krystalografických studiích a první generaci sloučenin, které jsme v naší laboratoři již připravili. Zároveň, nukleosidové a nukleotidové inhibitory RdRp podjednoty budou založeny na našich předchozích pozorováních. Všechny připravené inhibitory NS5 proteinu budou testovány jak na úrovni enzymu, tak v infikovaných buněčných kulturách. Vybrané sloučeniny budou testovány na myším modelu TBE. Na základě těchto studii bude zvolen vhodný kandidát pro klinické testy.

Development of novel therapeutics against tick-borne encephalitis virus and other flaviviruses

Doba řešení: 2020-2023

Obsahuje literaturu