Ischemic heart disease is the leading cause of mortality in developed countries. It is, therefore, not surprising that both experimental and clinical cardiologists have been focused on effective protection of the heart against ischemia/reperfusion (I/R) injury. It is widely accepted that mitochondrial dysfunction, mainly mitochondrial permeability transition pore (mPTP) opening, plays a major role in cardiac I/R injury. Adaptation to chronic hypoxia is a natural stimulus conferring a long-lasting cardioprotection against I/R. Its cardioprotective effects are associated with stabilization of hypoxia-inducible factor 1alpha (HIF-1alpha). The aim of the present study is, therefore, to determine whether HIF-1alpha stabilization is the key mechanism increasing myocardial tolerance to I/R injury and to analyze the effect of genetically and functionally modified HIF-1alpha levels on mitochondrial function and mPTP opening during I/R injury. These results should contribute to the clarification of mechanisms participating in the protection of the ischemic heart.

Ischemická choroba srdeční je hlavní příčinou morbidity a mortality ve vyspělých zemích. Je proto pochopitelné, že zájem experimentálních a klinických kardiologů se v průběhu uplynulých 45 let soustředil na studium možného snížení rozsahu ischemického postižení srdečního svalu. Bylo zjištěno, že klíčovou roli v určení rozsahu ischemicko/reperfuzního (I/R) poškození hraje porucha funkce mitochondrií, zvláště pak otevření mitochondriálního póru (mPTP). Adaptace na chronickou hypoxii dlouhodobě významně zvyšuje odolnost srdečního svalu k I/R poškození; tento protektivní efekt je doprovázen stabilizací hypoxií-indukovaného faktoru 1alfa (HIF-1alfa). Cílem projektu je proto zjistit, zda stabilizace HIF-1alfa je klíčovým mechanismem zvýšené odolnosti srdce k I/R poškození a analyzovat vliv geneticky a funkčně změněných hladin HIF-1alfa na funkci mitochondrií, především pak na pravděpodobnost otevření mPTP póru při I/R poškození. Očekávané výsledky by měly přispět k objasnění mechanismů, které se uplatňují v protekci ischemického myokardu.

Cardiac ischemic tolerance of chronically hypoxic hearts: the role of hypoxia-inducible factor 1alpha and mitochondria

Doba řešení: 2020-2023

Obsahuje literaturu