Základní podmínkou pro transport inzulinových sekrecních granulí smerem k cytoplazmatické membráne a jejich fúzi s membránou je zvýšení koncentrace iontu vápníku (Ca2+) v cytoplazme b- bunky. K nemu dochází díky zvýšení transportu Ca2+ do bunky pres napetove rízené vápníkové kanály v membráne nebo pres ligandem rízené kanály endoplazmatického retikula. K tomuto zvýšení koncentrace Ca2+ dochází v zásade trojím zpusobem: a) glukóza, nekteré aminokyseliny a mastné kyseliny zvyšují pomer ATP/ADP v b-bunce, díky cemuž dochází k uzavrení ATP-dependentních draslíkových kanálu (K+ATP), depolarizaci membrány a otevrení Ca2+ kanálu na membráne; b) K+ATP kanály mohou být uzavreny i deriváty sulfonylurey a príbuznými farmaky; c) hormony (argvazopresin, glukagon, glukagonu-podobné peptidy (GLP-1,2), adrenalin, prolaktin, somatotropin apod.) a neurotransmitery (acetylcholin, oxid dusnatý) ovlivnují výše popsané mechanismy interakcí se specifickými receptory. Tím dojde ke spuštení signálních kaskád za úcasti G-proteinu, druhých poslu (cyklický adenozinmonofosfát (cAMP) a guanozinmonofosfát (cGMP), diacylglycerol (DAG), inozitoltrisfosfát (IP3)/Ca2+), specifických proteinkináz (proteinkinázy A, C, G, tyrozinkinázové kaskády) a aktivaci efektorových molekul (iontové kanály, transkripcní faktory, nitrobunecné enzymy, apod.). Zvýšení cytoplazmatické koncentrace Ca2+ vede k vzestupu aktivity nejméne dvou efektorových proteinkináz: CaMK II (Ca2+/kalmodulin-dependentní kináza II) a MLCK (kináza lehkého retezce myozinu). MLCK fosforyluje, a tím aktivuje molekuly myozinu v cytoplazme b-bunky, které hrají významnou roli pri transportu inzulinových sekrecních granul smerem k bunecné membráne. Role CaMK II zatím není dostatecne prostudována. Narustající znalosti o mechanismech sekrece inzulinu z b-bunky dávají nadeji na možnost jejich ovlivnení léky zasahujícími na zcela nových místech.

The basic requirement for the transport of insulin-containing secretion granules towards the cell membrane and their fusion with the membrane is the elevation of intracellular concentration of calcium ions (Ca2+) in the b-cell. This is brought about by an increase in calcium transport into the cell via membrane voltage-gated calcium channels and ligand-gated Ca2+-channels of endoplasmic reticulum. There are basically three mechanism acting: a) glucose, certain amino acids and fatty acids increase the ATP/ADP ratio in the b-cell, which causes the closure of ATP-dependent potassium channels (K+ATP), membrane depolarization and opening of Ca2+-channels in cell membrane; b) K+ATP channels can be also closed by sulphonylurea-like drugs; c) hormones (argvasopressin, glucagon, glucagon-like peptides (GLP-1,2), epinephrine, prolactin, growth hormone, etc) and neurotransmitters (acetylcholine, nitric oxide) influence the above-mentioned mechanisms by interacting with specific receptors. This leads to signal propogation by means of signal cascades including G-proteins, second messengers (cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and guanosine monophosphate (cGMP), diacylglycerol (DAG), inositol trisphosphate (IP3)/Ca2+), specific protein kinases (protein kinase A, C, G, tyrosine kinase cascades) and activation of effector molecules (ion channels, transcription factors, intracellular enzymes, etc). The increase in intracellular calcium concentration affects the activity of at least two effector protein kinases: CaMK II (Ca2+/calmodulin-dependent kinase II) and MLCK (myosin light chain kinase). MLCK phosphorylates and thus activates myosin molecules in b-cell cytoplasm, which play an important role in secretion granule transport towards the cell membrane. The role of CaMK II is still inadequately understood. The increasing amount of knowledge concerning the mechanisms underlying the insulin secretion from the b-cell provide us with possibilities to construct new pharmacological insulin secretagogues acting at different sites than drugs do today.

Ústav lékařské chemie a biochemie CBO 3 LF UK Praha

Review of physiology of insulin/secretion from pancreatic beta-cells

Přehled fyziologie sekrece inzulinu z beta-buněk pankreatu = Review of physiology of insulin/secretion from pancreatic beta-cells /

Lit: 45

Souhrn: eng