Prospektivní studie porovnává standardní dávkování gentamicinu (GE) s individuálním, kineticky řízeným u 60 septických novorozenců v kritickém stavu během prvního týdne života. Jak baktericidní účinek GE, tak toxicita jsou determinovány více plazmatickými koncentracemi (Cpl), nežli dávkou. Plazmatické vrcholové koncentrace (Cpeak) požadované pro rychlý baktericidní účinek se pohybují v rozmezí 6–10 mg/l a údolní koncentrace (Ctrough) < 2 mg/l jako prevence toxicity. Na základě čtyř plazmatických koncentrací GE (fluoroimunochemická detekce TDx Abbott) po první standardní dávce 4 mg/kg byly vypočteny individuální kinetické parametry (PK) GE s využitím dvoukompartmentového modelu v programu pro PC – MWPharm 3.15. Vrcholová koncentrace po 1. dávce (Cpeak1) nedosahovala dolní hranice rozmezí pro baktericidii u 6 subjektů, zatímco u jiných 6 převyšovala horní hranici (10 mg/l). Pro každého novorozence byla predikována fluktuace plazmatických koncentrací v čase po podání a dávkovací režim GE podle kinetiky individualizován tak, aby v ustáleném stavu (Css) byly navozeny Cpeakss a Ctroughss v odpovídajícím rozmezí. Individuální dávkovací režim byl indikován u 46/60 novorozenců (77 %). Predikce indikovala snížení rychlost dávkování (velikost dávky, interval mezi podáními nebo oboje) u 44/60 novorozenců, zatímco u 2 ji zvýšit. Kontrola Cpeakss a Ctroughss ukázala, že u 22/44 novorozenců Cpeakss navozená dávkováním, řízeným kineticky nedosáhla dolního limitu cílového rozmezí (6 mg/l). U subjektů 4/14 na standardním režimu Cpeakss byla také subterapeutická. Na významné změně kinetických parametrů GE v raném věku se mohou podílet jak maturační a růstové kovariáty, tak ty, které vyplývají z patofyziologických mechanizmů. Vliv některých z nich je identifikován, aby mohl být analyzován pomocí populačně kinetického modelu a využit k aktivnímu terapeutickému monitorování.

In this prospective study, 60 septic neonates critically ill during the first week treated with gentamicin (GE) were enrolled. Both GE bactericidal effects and toxicity are more dependent on plasma concentrations (Cpl) than on the dose. GE peak plasma concentrations (Cpeak) within the range of 6–10 mg/l are needed for bactericidal effects while Ctrough < 2 mg/L are recommended to prevent toxicity. GE individual pharmacokinetic (PK) parameters were estimated after the first standard dose (4 mg/kg) by 2-compartment modeling using the MWPHARM 3.15 computer program and four Cpl assayed by fluoroimmunochemistry (TDx Abbott). Cpeak1 exceeded 10 mg/l in six neonates while in another six ones was below 6 mg/l. The concentration-time profile and Cpl fluctuation was predicted for each child and dosage regimens individualized if needed to reach the target therapeutic range at the steady state (Css) mentioned above. Cpeakss predicted were compared with that assayed. Outcome: the standard dosing regimen was substituted for the individualized one in 46/60 neonates (77 %). The rate of dosing was decreased in 44 neonates while in a couple of them a higher rate was to be used. Cpeakss assayed showed that in 22/44 of neonates, the PK-guided dosing resulted in Cpeakss concentrations below 6 mg/l. Cpeakss was also subtherapeutic in 4/14 neonates on standard dosing. Overprediction of the true steady-state Cpeak was probably associated with changes of the GE PK due to covariates. Some were identified. Therefore, improvement in efficacy and safety of gentamicin therapy of critically ill neonates during the first postnatal week requires active therapeutic drug monitoring based on population kinetic models which include main covariates of both maturational and pathophysiological origin due to sepsis.

UK Praha Ústav farmakologie a biofyziky Lékařská fakulta Hradec Králové

Therapeutic monitoring of gentamicin in critically ill newborns during the first postnatal week of life

Lit.: 49