Úloha systému renin-angiotenzin-aldosteron (SRAA) při regulaci objemu a složení extracelulární tekutiny, výše krevního tlaku (TK) stejně jako při vzniku a progresi kardiovaskulárních a renálních onemocnění je studována více než 150 let. Látky blokující uzlové stupně kaskády systému SRAA, jako jsou ACE-inhibitory (ACEI), blokátory AT1-receptorů (ARB) a blokátory aldosteronových receptorů, významně rozšířily naše možnosti léčby těchto onemocnění. Příznivé terapeutické účinky mají však i některé nechtěné důsledky. Aplikace ACEI a ARB přerušuje fyziologickou zpětnou vazbu výdeje reninu ledvinami a vede k reaktivnímu vzestupu cirkulujícího aktivního reninu, ke zvýšení tvorby angiotenzinu I a angiotenzinu II s následným návratem sekrece aldosteronu k hodnotám před léčbou (?escape? fenomén). Možný nepříznivý vliv intermediárních produktů neúplné blokády SRAA na orgánové komplikace vedl ke snaze vyvinout látky blokující již počáteční stupeň renin-angiotenzinové kaskády - tedy přímé blokátory reninu. Po dlouholetých neúspěšných pokusech se teprve v posledních letech podařilo vyvinout první nepeptidový, orálně dlouhodobě účinný inhibitor reninu, aliskiren fumarát. Aliskiren v monoterapii nebo při kombinaci s jinými antihypertenzivy (hydrochlorothiazidem, ARB, ACEI) snižuje TK v závislosti na dávce (75- 600 mg/ den). Aliskiren redukuje plazmatickou reninovou aktivitu (PRA) a neutralizuje hydrochlorothiazidem vyvolanou aktivaci SRAA. Podání léku jednou denně má delší než 24hodinové působení a delší přetrvávání blokádního účinku v ledvinách podporuje jeho renoprotektivní působení. Vedle výrazného antihypertenzního účinku byla v klinických studiích prokázána i řada organoprotektivních vlivů jeho příznivého účinku u srdeční hypertrofie (studie ALLAY), při léčbě srdečního selhání (studie ALOFT) a u diabetické nefropatie (studie AVOID). Aliskiren má podobně jako blokátory AT1-receptorů minimální nežádoucí vedlejší účinky. Do klinické praxe léčby hypertenze byl aliskiren uveden v USA v březnu roku 2007 (Tekturna®, respektive kombinační preparát TekturnaHCl®) a krátce na to jako Rasilez® v Evropské unii. U nás byla uvolněna preskripce aliskirenu (Rasilez®) od 1. 8. 2009 pro diabetology a nefrology u hypertoniků s diabetem, nefropatií a proteinurií v denní dávce 150- 300 mg. Pro léčbu hypertenze je doporučován jako monoterapie nebo v kombinaci s dalšími antihypertenzivy u stavů se zvýšenou PRA, včetně jejího vzestupu po diureticích, ACEI a ARB. Aliskiren je možné použít u pacientů netolerujících ACEI, dále při onemocněních, u nichž angiotenzin II participuje na jejich patogenezi. U diabetické i nediabetické nefropatie byl zaznamenán renoprotektivní účinek vedoucí ke snížení proteinurie a ke zpomalení progrese renálního selhání. Lék má podobná omezení a kontraindikace jako ACEI a ARB, tedy těhotenství a bilaterální stenózu renálních tepen. K definitivnímu zhodnocení dosavadního kladného přínosu této nové třídy léčiv a její širokou aplikovatelnost pro terapii hypertenze a dalších kardiovaskulárních onemocnění bude třeba prokázat dlouhodobý efekt aliskirenu na morbiditu a mortalitu, stejně jako srovnání s ostatními blokátory SRAA v dlouhodobých klinických studiích, což představuje výzkumné úsilí dalších 7- 8 let.

The role of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) in regulating the volume and composition of extracellular fluid, blood pressure (BP) as well as onset and progression of cardiovascular and renal diseases has been studied for more than 150 years. The compounds that block the vital stages of the RAAS cascade, such as ACE-inhibitors (ACEI), AT1-receptor blockers (ARB) and aldosterone receptor antagonists, importantly extended our treatment options. However, the positive therapeutic effects of these compounds also have certain negative consequences. Administration of ACEIs and ARBs interrupts physiological feedback for renal renin release and leads to reactive elevation of circulating active renin and greater production of angiotensin I and angiotensin II with subsequent return of aldosterone secretion to the pre-treatment levels ('escape' phenomenon). These possible adverse effects of the intermediary products of incomplete RAAS blockade leading to organ complications have facilitated the efforts to develop compounds blocking the initial stages of renin-angiotensin cascade--i.e. direct renin blockers. After several years of unsuccessful attempts, the recent years have seen development of the first non-peptide, orally long-term effective renin inhibitor, aliskiren fumarate. In monotherapy or in combination with other antihypertensives (hydrochlorothiazide, ARB, ACEI), aliskiren reduces BP in a dose-dependent manner (75-600 mg/den). Aliskiren reduces plasma renin activity (PRA) and neutralises hydrochlorothiazide-induced RAAS activation. Once daily administration of the drug leads to longer than 24-hour activity and its prolonged blocking effects on the kidneys are the basis for its renoprotectivity. In addition to the significant antihypertensive effect, clinical studies also showed a range of organoprotective properties in patients with left ventricle hypertrophy (ALLAY study), heart failure (ALOFT study) and diabetic nephropathy (AVOID study). Similar to other AT1-blockers, aliskiren has a minimum of adverse side effects. Aliskiren for hypertension therapy was launched in clinical practice in USA in 2007 (Tekturna and combination formulation TekturnaHCl, respectively) and shortly after that in European Union as Rasilez. In the Czech Republic, aliskiren (Rasilez) was released for clinical use by diabetologists and nephrologists in patients with hypertension and concomitant diabetes, nephropathy and proteinuria in doses of 150-300 mg per day on 1. 8. 2009. It is recommended as monotherapy or in combination with other antihypertensives to treat conditions with elevated PRA, including PRA elevation following diuretic, ACEI or ARB administration. Aliskiren might be used in patients who do not tolerate ACEIs as well as in patients in whom angiotensin II participates in the pathogenesis of their diseases. Reno-protective properties leading to a reduction in proteinuria and delaying renal failure progression were observed in patients with diabetic as well as non-diabetic nephropathy. The drug is the subject to similar precautions and contraindications as ACEIs and ARBs, i.e. pregnancy and bilateral renal artery stenosis. To make meaningful conclusions about the so far positive contribution of this new treatment class and its broad applicability for the therapy of hypertension and other cardiovascular diseases, it will be imperative to assess its long-term effects on morbidity and mortality as well as to compare these agents with other RAAS blockers in long-term clinical studies; this represents a research effort for another 7-8 years.

2 interní klinika kardiologie a angiologie 1 LF UK a VFN Praha

Direct renin inhibitor aliskiren in the treatment of cardiovascular and renal diseases

Lit.: 26