Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je nejčastějším leukemickým onemocněním euroamerické populace. Je charakterizována klonální expanzí morfologicky zralých lymfocytů v kostní dřeni, periferní krvi a lymfatických orgánech. CLL je typická zcela mimořádnou různorodostí délky přežití, která může sahat od několika měsíců po desítky let (a tedy délkou přežití shodnou se zdravými vrstevníky). Klinické systémy stagingu dle Raie a Bineta pomocí jednoduchých a dostupných parametrů rozdělí nemocné s CLL základním způsobem dle prognózy, jejich nevýhodou je však nemožnost identifikovat nemocné v časném stadiu, kteří budou mít nepříznivý klinický průběh onemocnění. Proto se hledají nové prognostické faktory s cílem co nejpřesnějšího určení individuálního rizika. V současnosti jsou nejvýznamnějšími nepříznivými ukazateli genetické aberace (přítomnost delece 11q a zejména 17p) a nemutované geny pro variabilní část řetězce imunoglobulinu (IgVH). V léčbě CLL došlo v posledních deseti letech ke zcela zásadnímu průlomu. Paliativní chemoterapie představovaná zejména chlorambucilem byla u mladších nemocných nahrazena razantními kombinačními protokoly chemoimunoterapie na bázi purinových analog a monoklonálních protilátek, které jsou schopny u významné části nemocných navodit nejen kompletní hematologickou, ale i molekulární remisi. Kombinace fludarabinu, cyklofosfamidu a monoklonální anti-CD20 protilátky rituximabu (protokol FCR) je nyní na základě randomizovaných studií považována za standard léčby 1. linie i relapsu u mladších nemocných v dobrém stavu. Monoklonální protilátka anti-CD52 alemtuzumab je indikována u nemocných refrakterních na fludarabin a nově schválena i pro použití v 1. linii. Vysokodávkované kortikoidy představují nadějnou možnost pro refrakterní nemocné nebo pro ty, kteří nemohou být léčeni chemoterapií. Alogenní transplantace krvetvorných buněk je jedinou léčebnou alternativou s kurativním potenciálem a měla by být nabídnuta nemocným ve věku do 60–65 let s nepříznivým klinickým průběhem onemocnění, jsou-li v dobrém celkovém stavu. Pro nemocné významně komorbidní či starší 70–75 let zůstává standardem léčby chlorambucil. Nové léčebné přístupy zkoušené v rámci klinických studií zahrnují konsolidační léčbu alemtuzumabem k odstranění minimální reziduální nemoci, udržovací léčbu rituximabem a chemoimunoterapii na bázi fludarabinu u nemocných v časných klinických stadiích. V současné době je u CLL testována řada nových léčiv, mezi které patří monoklonální protilátky ofatumumab a lumiliximab, cytostatikum bendamustin, imunomodulační látky thalidomid a lenalidomid, inhibitory proteinu Bcl-2 oblimersen, obatoklax a další. Zavedení těchto preparátů do praxe v budoucnosti doufejme přinese další zlepšení léčebných výsledků vedoucí k prodloužení přežití nemocných s CLL.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most frequent leukemic disorder in the Euro-American population. It is characterized by clonal expansion of mature-appearing lymphocytes in the bone marrow, peripheral blood, and lymphatic organs. Typical of CLL is a remarkably heterogeneous overall survival ranging from several months to more than 25 years, with the latter being identical to that of the age-matched CLL-free counterparts. The clinical staging systems of Rai and Binet can provide basic prognostic information based on simple and readily available parameters but fail to identify those diagnosed at early stages who will have a poor prognosis and short overall survival. Therefore, novel prognostic factors that would be as predictive as possible of the patient outcome are sought. Genetic aberrations (deletion at 11q and particularly at 17p) and unmutated immunoglobulin heavy chain variable region (IgVH) genes are currently considered the most important negative prognostic indicators. A major breakthrough was achieved in the treatment of CLL in the last decade. Palliative chemotherapy represented mainly by chlorambucil monotherapy was replaced in younger and fit CLL patients by intensive chemoimmunotherapy regimens based on purine analogs and monoclonal antibodies capable of inducing not only complete hematologic but also molecular remissions in a significant proportion of patients. Randomized studies have shown that combination of fludarabine, cyclophosphamide, and anti-CD20 monoclonal antibody rituximab (FOR regimen) is clearly superior to chemotherapy alone and is now considered the standard first-line and relapse treatment in younger and medically fit patients with CLL. Monoclonal anti-CD52 antibody alemtuzumab is indicated in fludarabine-refractory patients and has been recently approved for first-line therapy. High-dose corticosteroids offer a promising option for refractory patients or those who cannot tolerate chemoterapy Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is the only treatment option With curative potential and should be offered to fit patients up to 60-65 years of age with an unfavourable clinical course but in a good general condition. Chlorambucil, however, remains the standard of care for patients with significant comorbidities or older than 70-75 years. Novel treatment approaches tested in clinical trials include consolidation therapy with alemtuzumab aiming at eradication of minimal residual disease, maintenance therapy with rituximab and fiudarabine-based chemoimmunotherapy in early clinical stages. Furthemore, a variety of novel agents such as monoclonal antibodies ofatumumab and lumiliximab, cytostatic bendamustine, immunomodulatory drugs thalidomide and lenalidomide, Bcl-2 inhibitors oblimersen and obatoclax, and others are being tested in clinical trials for therapeutic potential in CLL. The introduction of these novel treatment strategies into clinical practice will hopefully further improve the therapeutic efficacy, thus prolonging the overall survival of patients with CLL.

2 interní klinika oddělení klinické hematologie LF UK a FN Hradec Králové

Current therapeutic options in the treatment of chronic lymphocytic leukemia

Lit.: 82