Erytropoeza probíhá po narození v krvetvorné kostní dřeni. Vychází z pluripotentní kmenové buňky, která se dále diferencuje v buňky erytroidní řady. V počátečních fázích jsou nezbytné nespecifické růstové faktory, pro vývoj erytroidní řady je zásadní erytropoetin, který za fyziologických okolností reguluje erytropoezu s ohledem na celkové potřeby organismu. Hlavním stimulem pro tvorbu erytropoetinu v ledvinách je hypoxie. která zvyšuje transkripci erytropoetinového genu prostřednictvím faktoru HIF. Kyslík naopak způsobuje hydroxylaci podjednotky HIF alfa a její následnou degradaci, čímž se transkripce genu snižuje. Supresivní účinek mají zánětové cytokiny a jimi aktivované transkripční faktory. Období erytropoetinové dependence trvá cca 10-14 dnů. Erytropoetin I na erytropoetinový receptor stimuluje aktivaci několika signálních kaskád, tlumí apoptózu a působí množení a maturaci buněk, které v závěrečné fázi jsou již na erytropoetinu nezávislé, ale vyžadují dostatečný přísun železa k hemoglobinizaci. O apoptóze prekurzorů rozhoduje rovnováha pro- a antiapoptických stimulů a jimi navozených nitrobuněčných regulačních kaskád. Pro efektivní erytropoezu je třeba, aby přiměřené koncentrace erytropoetinu působily trvale, při nedostatku erytropoetinu dochází k apoptóze prekurzorů. Fyziologicky je adekvátní koncentrace erytropoetinu udržovaná citlivou regulací, při podávání exogenních erytropoetinu je nutné ji docílit přiměřeným dávkováním s přihlédnutím k farmakokinetickým vlastnostem jednotlivých typů. Pokles koncentrace erytropoetinu způsobí nižší vyzrávání erytrocytů, vzestup vede k nepřiměřené stimulaci erytropoezy. Tyto výkyvy vedou s Časovým odstupem k nežádoucímu kolísání koncentrace hemoglobinu, který s ohledem na délku života erytrocytů přetrvává delší dobu, než původní výkyvy v koncentraci erytropoetinu. Znalost molekulárních mechanismů regulace erytropoetinu i jeho účinků vede k výzkumu nových forem farmakologické stimulace erytropoezy.

Erythropoiesis takes place after the birth in the bone marrow. It starts from pluripotent stem cell which further differentiate s into erythroid precursors. In early stages non specific growth factors are necessary, however, for the erythroid development erythro poietin is crucial; it regulates under physiological conditions erythropoiesis with respect to the requirements of the organism. The ma in stimulus for erythropoietin production in the kidneys is hypoxia which increases the erythropoietin gene transcription by HIF. In opposite, oxygen decrases gene transcription causing hydroxylation of HIF alpha subunit and its subsequent degradation. Inflammatory cytokines by activation of specific transcription factors have suppressive effects. Erythropoietin dependence last s 10–14 days. Erythropoietin binds to erythropoietin receptor and stimulates several signal cascades, inhibits apoptosis and caus es proliferation and maturation of the cells which become erythropoietin independent in last stage but require sufficient iron del ivery for their hemoglobinization. The balance between pro- and antiapoptotic stimuli and their induced intracellular regulating casc ades decides about the apoptosis. Adequate and continuous erythropoietin concentration is necessary for effective erythropoiesis. In erythropoietin deficiency the precursors undergo apoptosis. Under physiological conditions the erythropoietin concentration is controlled by sensitive regulation, however, in case of exogenous erythropoietins administration their dosage with the respect to their specific pharmacokinetic properties has to be taken into account. The decline of erythropoietin concentration causes decrease i n red blood cell production while the increase can lead to inadaquate erythropoiesis stimulation. These variations lead to undema nded fluctuation of hemoglobin concentration which due to the longer erythrocyte survival lasts longer than original variations of erythropoietin concentration. The knowledge of molecular mechanisms of erythropoietin regulation and action enables the search for new ways of pharmacological stimulation of erythropoiesis.

Ústav patologické fyziologie 1 LF UK Praha

Physiology and pathophysiology of erythropoiesis II: regulation and erythropoietin

Lit.: 54