Východiská: Transkripčný faktor HSF1 je esenciálny regulátor stresovej odpovede, ktorá slúži k rýchlej adaptácii organizmov na nepriaznivé podmienky, akými sú napr. zvýšená teplota alebo oxidatívny stres. HSF1 reguluje expresiu veľkého množstva génov primárne kódujúcich proteíny tepelného šoku (heat shock proteins - HSPs). Ide prevažne o molekulárne chaperóny, ktoré umožňujú udržiavať natívnu konformáciu proteínov, zabraňujú ich degradácii a podieľajú sa na odstraňovaní denaturovaných proteínov. K základným predstaviteľom molekulárnych chaperónov patria proteíny HSP70 a HSP90. Stresová odpoveď je vysoko konzervovaná u všetkých eukaryotických organizmov. HSF1 je ako hlavný regulátor tejto odpovede zapojený do množstva fyziologických procesov (ribozómová biogenéza, translácia, transkripcia, bunkový cyklus, metabolizmus) a patologických stavov (neurodegeneratívne poruchy, akými sú napr. Parkinsonova alebo Alzheimerova choroba). Zvýšená expresia HSF1 bola pozorovaná v rozvinutých štádiach ľudských nádorov (karcinóm prostaty, prsníka, kolorektálny karcinóm aj.), v ktorých koreluje s ich agresivitou a zlou prognózou pre pacienta. HSF1 ovplyvňuje množstvo procesov zapojených v karcinogenéze, a preto predstavuje významný diagnostický a prognostický marker. Dnes je predmetom výskumu pre potenciálnu protinádorovú terapiu. V súčasnosti je známych niekoľko inhibítorov HSF1, u ktorých zostáva objasniť molekulárne mechanizmy ich pôsobenia, potvrdiť špecifitu k HSF1, netoxicitu v zdravých tkanivách a ich účinnosť v zabíjaní cieľových nádorových buniek. Cieľ: Tento prehľadový článok sa zameriava na transkripčný faktor HSF1, zhrňuje základné mechanizmy jeho regulácie a aktivácie, úlohu HSF1 počas malígnej transformácie a možné protinádorové využitie nízkomolekulárnych inhibítorov HSF1 aktivity.

Background: The heat shock transcription factor, HSF1, is the main regulator of the proteotoxic stress response that orchestrates the adaptation of cells to stress conditions such as elevated temperature, oxidative stress, and proteotoxic stress. As such, HSF1 regulates a large number of stress response-related genes, primarily those encoding heat shock proteins (HSPs). HSPs are molecular chaperones involved in the acquisition of native protein conformations and the prevention of protein degradation, and they also contribute to the removal of denatured proteins via the proteasome. Representative members of the HSP family are HSP70 and HSP90. The stress response is a highly conserved mechanism across all eukaryotes, and HSF1 has been linked to a number of physiological processes (ribosomal biogenesis, translation, transcription, cell cycle, and metabolism) and pathological disorders (neurodegenerative disorders such as Parkinson's and Alzheimer's diseases). HSF1 activation is also prominent in different types of cancer (prostate, breast, colorectal carcinoma etc.) where it correlates with tumor aggressiveness and poor prognosis. HSF1 is therefore considered a diagnostic and prognostic marker and is currently being targeted to develop new cancer therapies. Several inhibitors of HSF1 have already been synthesized, but their molecular mechanism (s) of action, specificity those of HSF1, nontoxicity in healthy tissues, and their efficacy in targeting tumor cells remain to be elucidated. Purpose: This review summarizes known mechanisms of HSF1 regulation and activation, the role of HSF1 during malignant transformation, and the potential of designing small molecule HSF1 inhibitors for cancer therapy.

Regionální centrum aplikované molekulární onkologie Masarykův onkologický ústav Brno

Role of HSF1 protein in malignant transformation

Citace poskytuje Crossref.org