Farmakologická inhibice mitogen-aktivované proteinkinázové signální dráhy (MAPK) přinesla významný pokrok v léčbě metastazujícího melanomu. Klíčovou roli v ní hraje produkt mutovaného genu BRAF V600E kinázy, jež je součástí signální dráhy MAPK. Novou kombinovanou léčbou inhibitorů BRAF a MEK je kombinace enkorafenibu s binimetinibem. Enkorafenib je ATP-kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen blokovat několik mutovaných forem kinázy BRAF (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách s mnohem větší účinností, až 10násobně vyšším poločasem rozpadu, tj. více než o 30 hodin delším účinkem proti dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny). Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy kinázy BRAF. Studie COLUMBUS dosáhla svého primárního cíle prodloužení mediánu přežití bez progrese (PFS) u kombinace enkorafenib + binimetinib na 14,9 měsíce proti vemurafenibu 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou inhibitorů BRAF enkorafenibu a vemurafenibu, které naznačilo vyšší účinnost enkorafenibu proti vemurafenibu – medián PFS 9,6 vs. 7,3 měsíce (HR: 0,68; 95% CI: 0,52–0,88; p = 0,0038). Vyhodnocení významu binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem nebylo původně zamýšleno, přesto na doporučení FDA ve 2. části studie COLUMBUS22 byla porovnána účinnost kombinace enkorafenib (300 mg p. o.) + binimetinib (45 mg 2x denně) a monoterapie enkorafenibem. Také zde byla prokázána síla kombinované léčby inhibitory BRAF a MEK. Medián PFS u kombinované léčby dosáhl statisticky významného rozdílu 12,9 měsíce vs. 9,2 měsíce (p = 0,029). Kombinaci inhibitoru BRAF enkorafenibu a inhibitoru MEK binimetinibu lze považovat za přelomovou léčbu, která významně posunula délku mediánu PFS (16,4 měsíce) a mediánu celkového přežití (33,6 měsíce) bez navýšení toxicity. Nová kombinace se v toxicitě neliší od již známých kombinací inhibitorů BRAF a MEK používaných v léčbě BRAF(V600)-mutovaného melanomu.

Pharmacological inhibition of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signalling pathway brought significant advances in the therapy of metastatic melanoma. A key role in this pathway is played by the product of the mutated gene of BRAF V600E kinase1 that is part of MAPK signal pathway. A new combination treatment of BRAF and MEK inhibitors combines encorafenib with binimetinib. Encorafenib is an ATP-competitive BRAF inhibitor that has the ability to block several mutated forms of the BRAF kinase (e.g. V600E, V600D and V600K) in melanoma tumour cells with much greater efficacy, and up to 10 times longer disintegration half-life, i.e. an effect that is more than by 30 hours longer compared to dabrafenib (2 hours) or vemurafenib (0.5 hour).12 It affords an almost permanent inhibition of the mutated form of the BRAF kinase.13 The COLUMBUS study attained its primary objective of extending median progression- -free survival (PFS) with the combination encorafenib + binimetinib to 14.9 months compared with 7.3 months for vemurafenib. This comparison of both BRAF inhibitors encorafenib and vemurafenib is significant as it suggested higher efficacy of encorafenib compared to vemurafenib – median PFS 9.6 vs. 7.3 months (HR: 0.68; 95% CI: 0.52–0.88; p = 0.0038).19,20 Evaluation of the role of binimetinib in combination with encorafenib was not originally intended, but a 2nd part of the COLUMBUS study22 performed at the recommendation of FDA compared the efficacy of the combination COMBO300 (encorafenib 300 mg orally + binimetinib 45 mg twice daily) and that of encorafenib monotherapy. This comparison also demonstrated the strength of combination therapy with BRAF and MEK inhibitors. Median PFS for the combination was statistically significantly higher, 12.9 vs. 9.2 months (p = 0.029). The combination of the BRAF inhibitor encorafenib and the MEK inhibitor binimetinib may be regarded breakthrough therapy that has significantly extended median PFS (16.4 months) and median overall survival (33.6 months) without increased toxicity. The new combination does not differ in its toxicity from already known combinations of BRAF and MEK inhibitors used to treat BRAF (V600)-mutated melanoma.

Onkologická klinika 1 LF UK a Thomayerova nemocnice Praha

Latest results of phase III study COLUMBUS - benefit of therapy with next generation BRAF and MEK inhibitors, encorafenib and binimetinib, in the treatment of patients with BRAF-mutated locally advanced inoperable of metastatic melanoma

Literatura