Imunoterapie melanomu s použitím inhibitorů kontrolních bodů imunitního systému anti-CTLA-4 ipilimumabu a anti-PD-1 nivolumabu je základním kamenem úspěšné léčby tohoto dříve téměř neléčitelného onemocnění. Každý z nich působí na jiné úrovni regulace imunitního systému. Úspěšná monoterapie nabídla možnost kombinované léčby. U metastatického melanomu studie I. fáze CA209-004 stanovila optimální dávky obou látek v kombinované léčbě. Tato studie představuje v současnosti nejdelší sledování pacientů s léčbou kombinací nivolumab + ipilimumab 30,3–55 měsíců. Tříletého celkového přežití (OS) dosáhlo 63 % pacientů. Medián celkového přežití zatím nebyl dosažen. Nepříjemný je vysoký počet nežádoucích účinků 3. a 4. stupně, jež se vyskytly u 59 % pacientů. Tato studie byla následně rozšířena o porovnání monoterapie ipilimumabem a nivolumabem a byla označena jako studie II. fáze CheckMate 069. Příznivé výsledky vedly k přípravě randomizované studie III. fáze CheckMate 067. V současné době jsou k dispozici výsledky čtyřletého sledování. Primárním hodnoceným parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS). Pacienti léčení kombinací nivolumab + ipilimumab dosáhli mediánu PFS 11,5 měsíce, pacienti na monoterapii nivolumabem 6,9 měsíce a na monoterapii ipilimumabem 2,9 měsíce. Porovnání kombinované léčby nebo monoterapie nivolumabem s léčbou ipilimumabem ukázalo snížení rizika recidivy onemocnění o 58 % (HR: 0,42; 95% CI: 0,35–0,55; p < 0,0001), respektive o 47 % (HR: 0,53; 95% CI: 0,44–0,64; p < 0,0001). Čtyřletého přežití bez progrese tak dosáhlo 37 % pacientů s kombinovanou léčbou proti 31 % s nivolumabem a 9 % s ipilimumabem. Medián OS nebyl ve skupině nivolumab + ipilimumab dosažen, ve skupině s nivolumabem činil 36,9 měsíce a ve skupině s ipilimumabem 19,9 měsíce. Kombinovaná léčba snížila riziko úmrtí proti ipilimumabu o 47 % (HR: 0,54; 95% CI: 0,44–0,67; p < 0 0001). Léčba nivolumabem snížila riziko úmrtí v porovnání s ipilimumabem o 35 % (HR: 0,65; 95% CI: 0,53–0,97; p < 0,0001). Mozkové metastázy jsou u pacientů s melanomem často zjišťovány již v době stanovení diagnózy a vyskytují se u 20 % pacientů. Jsou limitujícím faktorem přežití, které v průměru dosahuje 17 až 22 týdnů. Ve studii CheckMate 204 dosáhl celkový počet odpovědí (ORR) 55 %, přičemž počet kompletních odpovědí (CR) byl vysoký – 21 % proti 4 % ve studii COMBI- MB (biologická léčba dabrafenib + trametinib). V australské studii ABC byla míra léčebných odpovědí 42 % při léčbě kombinací nivolumab + ipilimumab a 20 % při monoterapii nivolumabem. Adjuvantní a neoadjuvantní léčba se nabízí jako velmi vhodná vzhledem k příznivým předchozím výsledkům v paliativní léčbě. Zatím máme jen dílčí výsledky, a třebaže jsou nadějné, je nutné vyčkat výsledků studie III. fáze CheckMate 915. Projevy toxicity jsou při kombinované léčbě výraznější než při monoterapii, a přestože ve vysokém počtu dosahují 3.–4. stupně, ani přerušení léčby nemělo za následek zhoršení výsledků léčby, včetně celkového přežití.

Melanoma immunotherapy using anti-CTLA-4 immune system checkpoint inhibitors ipilimumab and anti-PD-1 nivolumab is the cornerstone of the successful treatment of this previously almost incurable disease. Each of them acts at a different level of regulation of the immune system. Successful monotherapy offered the possibility of combined treatment. In metastatic melanoma, a phase I study CA209-004 established optimal doses of both agents in combination therapy. This study is currently the longest follow-up of patients with the combination therapy nivolumab + ipilimumab 30.3–55 months. 63% of patients achieved 3-year overall survival (OS). Median overall survival has not yet been achieved. The high number of grade 3 and 4 adrese events reported in 59% of patients is unpleasant. This study was subsequently extended to compare monotherapy with ipilimumab and nivolumab and was designated as phase II CheckMate 069. Favourable results led to the preparation of a randomized phase III study of CheckMate 067. We currently have 4-year follow-up results. The primary objective of the study was progression-free time (PFS). Patients with the combination of NIVO + IPI achieved a median PFS of 11.5 months, with NIVO monotherapy of 6.9 months and with IPI monotherapy of 2.9 months. When comparing nivolumab combination therapy or monotherapy with ipilimumab, the risk of relapse was reduced by 58% (HR: 0.42; 95% CI: 0.35–0.55; p<0.0001) and 47% (HR: 0.53; 95% CI: 0.44–0.64; p<0.0001). Thus, 4-year progression-free survival was achieved in 37% of patients on combination therapy versus 31% with nivolumab and 9% with ipilimumab. Median OS was not achieved in the nivolumab plus ipilimumab group, in the nivolumab group the median OS reached 36.9 months and 19.9 months in the ipilimumab group. Combination therapy reduced the risk of death against ipilimumab by 47% (HR: 0.54; 95% CI: 0.44–0.67; p<0.0001). For treatment with nivolumab, the risk of death against ipilimumab was reduced by 35% (HR: 0.65; 95% CI: 0.53–0.97; p<0.0001). Brain metastases in melanoma are often diagnosed in patients at the time of diagnosis and occur in 20% of patients. They are a limiting survival factor that averages 17 to 22 weeks. In the CheckMate 204 study, the total response rate (ORR) was 55%, but the number of complete CR responses was high 21% versus 4% for COMBI-MB (biological therapy dabrafenib + trametinib). In the Australian ABC study, ORR was 42% for combination NIVO + IPI and nivolumab monotherapy 20%. Adjuvant and neoadjuvant treatment are considered to be very appropriate due to the favourable previous results in palliative treatment. We have only partial results so far and, although promising, it is necessary to wait for the results of the phase III CheckMate 915 study. Toxicity of combination therapy is more pronounced than monotherapy, and although grade 3 to 4 occurs in high numbers, discontinuation of treatment did not lead to worsening of treatment outcomes, including overall survival.

Onkologická klinika 1 LF UK a Thomayerovy nemocnice Praha

Combination of nivolumab and ipilimumab in the treatment of melanoma

Literatura