Testy membránové permeability patří společně s testy metabolické stability a stanovením rozpustnosti mezi základní pilíře časných fází vývoje nových léčiv. Pro většinu terapeutických indikací je potřeba, aby látka na své cestě k cílové tkání, receptoru, enzymu překonala i několik biologických bariér, aniž by se přitom extenzivně biotransformovala. K vyšetřování permeability je k dispozici řada nástrojů, své nezastupitelné místo zde mají buněčné testy. Nejčastěji se používají zjednodušené dvoukompartmentové systémy, tzv. „Transwelly“, kde je na pomezí obou oddílů nosič s umělou lipidovou dvouvrstvou nebo monovrstvou těsně přiléhajících buněk. K dispozici jsou i mnohem sofistikovanější nástroje, kokultury více buněčných typů, případně 3D dynamické modely na čipu, jejich širšímu použití však brání časová i finanční náročnost. V základních testovacích cyklech, kde se pracuje s velkým množstvím látek, se proto nejčastěji uplatňuje Caco-2 nebo MDCK test.

Membrane permeability assays – together with metabolic stability and solubility assays – belong to the essential tools of early drug discovery process. In most therapeutic indications, a drug needs to pass several biological barriers to exert its desired effect to a target tissue, receptor, enzyme, without significant decay. There are numerous models available allowing us to evaluate compounds permeability, with cellular assays being particularly useful. Most frequently, these assays are based on a „Transwell“ system, where two compartments are separated by a filter bearing either artificial membrane or a monolayer of tightly connecting cells. More sophisticated permeability assays have been developed during the last decade, e.g., co-cultures of relevant cell types or 3D microfluidics on a chip. However, their high costs and time-consuming preparation prevent their widespread use. In basic drug development screening cycles Caco-2 and MDCK assays remain the gold standard.

Ústav organické chemie a biochemie AV ČR v v i Praha Česká republika

Role of permeation assays in preclinical drug discovery

References provided by Crossref.org

Literatura