Genová terapie představuje novou perspektivní cestu léčby zhoubných nádorů. Využívá čtyř různých přístupů. První z nich vychází z předpokladu, že imunitní systém reaguje na nádory nedostatečně. Tuto nedostatečnost se snaží napravit vnesením genů pro některé imunostimulační molekuly (jako jsou cytokiny či pomocné receptory imunitního systému CD80) do nádorových buněk a pnpravou vakcín z těchto buněk. Takové vakcíny byly použity k léčbě řady experimentálních i lidských nádorů. Druhý přístup využívá vnesení tzv. „sebevražedných" genů do nádorové buňky. Sebevražedný gen vytváří produkt, nejčastěji enzym, který má schopnost aktivovat původně netoxické léky ve vysoce cytotoxické látky. Tato přeměna léku proběhne v místě jeho setkání s enzymem, tj. v nádorové buňce, kterou pak toxický produkt přeměny usmrtí. Účinek sebevražedných genů je posílen tím, že cytotoxické látky zasáhnou i další nádorové buňkv, do nichž nebyl sebevražedný gen vnesen. Navíc destrukce nádoru vyvolá imunitní reakci, schopnou zasáhnout i vzdálené metastázy, neobsahující sebevražedné geny. Třetím pristupem je použití tzv. „antisense" molekul nukleových kyselin, obsahujících sekvence nukleotidů komplementární ke genu, který je třeba inaktivovat. Tento přístúp vychází z poznaní, že nádorové onemocnění je geneticky podmíněnou chorobou, vznikající změnami genů označových jako onkogeny a antionkogeny a že vnesením ftinkčních antionkogenů, či naopak potlačením aktivovatedy uměle syntetizovány nukleové kyseliny navržené tak, aby se vázaly na komplementární „messenger" RNK nebo na DNK (tj. na „sense" molekuly) onkogenů, a tím potlačily jejich nádorotvomý účinek. Posledním. Čtvrtým pristupem je vnesení genů, které jsou zodpovědné za mnohočetnou rezistenci k cytostatikům (zejména multidmg resistance gene, MDR-1) do kmenových krvetvorných buněk. Vnesení MDR genu zvýší rezistenci krvetvorby k cytostatikům, a tím umožní použít účinnější cytostatickou léčbu nádorů i snížení toxicity léčby. Cílem článku je informovat o genové léčbě nádorů obecně a zvláště pak o prvním z přístupů, který genová léčba zhoubných nádorů používá, jenž je založen na vi li genů pro o prvním z pristupů, který genová léčba zhoubných nádorů používá, jenž je založen na vnesení genů pro cytokiny a jiné imunoregulační molekuly do nádorových buněk. Záměrem je rovněž ukázat, že praktické využití genové léčby bude spojeno s řadou teoretických problémů, jejichž řešení si ještě vyžádá značného úsilí.

Gene therapy represents a novel developing modality of cancer therapy. Several different strategies of gene therapy have been suggested. The first approach was based on the presumption that immune reactivity of cancer-bearing individuals was insufficient and that the immune reactivity could be improved by insertion of immunoregulatory genes into cancer eels. Particularly genes coding for some cytokines and co-stimulatory molecules (CD80) are being utilized for construction of genetically modified tumour vaccines. Such vaccines have already been used for treatment of a variety of experimental neoplasms, as well as for clinical trials., An alternative approach was based on insertion of so-called suicide genes into tumour cells. Suicide genes . j code for a protein product, enzyme, which can convert originally innocuous substances into highly cytotoxic drugs. This conversion takes place at the site of the contact of the prodrug with the enzyme, i.e. in the tumour. and has a lethal effect on cancer cells. The efficacy of suicidal genes is enhanced by a „bystander effect" which is deleterious also for surrounding cancer cells which have not been trasfected. Moreover, the suicidal gene-mediated destruction of the tumour tissue triggers an immune reaction capable of inhibiting even distant metastases of the parental tumour cells. The third possibility is utilization of the „antisense" sfrategy based on the use of synthetic nucleic acids designed to bind messenger RNA and sometimes DNA, the „sense" molecules, to prevent expression of specific genes involved in carcinogenesis. Suppression of activated oncogenes by antisense nucleic acids can prevent malignant phenotype and behaviour of the neoplastic cells. Finally, the fourth and last approach is the insertion of multidrug resistance genes (particulariy MDR-1) into haematopoietic stem cells. Insertion of the MDR gene can increase the resistance of stem cells to the toxicity of cytostatics and by this effect can allow us to use more efficient protocols of the cytostatic chemotherapy of cancer as well as to decrease the toxicity of the therapy. The aim of this article is to inform about gene therapy of cancer in general, and in particular to discuss in more detail the first approach, gene therapy based on utilization of vaccines carrying the inserted genes for immunoregulatory molecules. Another aim of the article is to stress that a large-scale use of the gene therapy in future will be connected with a number of theoretical and technical problems, the solution of which will still require a considerable effort.

AV ČR Ústav molekulární genetiky Praha

Gene therapy of cancer

Genová terapie zhoubných nádorů = Gene therapy of cancer /

Lit: 5

Souhrn en