Neuroprostanes (NeuroPs) are bioactive oxylipins formed in vivo from docosahexaenoic acid (DHA), the main polyunsaturated fatty acid of the human brain, by a nonenzymatic auto-oxidative process as mixtures of regio- and diastereoisomers. Thus, synthetic material is necessary to unlock their potential as oxidative stress biomarkers as well as to investigate the biological properties of individual NeuroP molecules. Despite recent advances in the field, cyclopentenone-type NeuroPs have received limited attention. Here, we present an enantioselective total synthesis of 4-A4-NeuroP-1,4-lactone and its dehydrated metabolite, 4-deoxy-Δ4,6-A4-NeuroP. The asymmetric synthesis of the chiral core relies on a robust organocatalyzed Michael addition. The assembly of the full carbon framework was accomplished via selective double olefin metathesis and Wittig olefination. The MS2 spectra of the 4-deoxy-Δ4,6-A4-NeuroP was carefully studied using molecular network and quantum chemistry software to elucidate its unique fragmentation pattern. Also, preliminary analytical studies showed for the first-time tangible amounts of 4-deoxy-Δ4,6-A4-NeuroP in trout brains.

Institut des Biomolécules Max Mousseron IBMM Univ Montpellier CNRS ENSCM 1919 route de Mende Montpellier 34293 France

Institute of Organic Chemistry and Biochemistry Czech Academy of Sciences Flemingovo náměstí 2 Prague 6 16600 Czech Republic

Universite de Pau et des Pays de l'Adour INRAE Aquapole NUMEA Saint Pee sur Nivelle 64310 France

See more in PubMed

J. Nourooz‐Zadeh, E. H. C. Liu, B. Yhlen, E. E. Änggåard, B. Halliwell, J. Neurochem. 1999, 72, 734.

L. J. Roberts, T. J. Montine, W. R. Markesbery, A. R. Tapper, P. Hardy, S. Chemtob, W. D. Dettbarn, J. D. Morrow, J. Biol. Chem. 1998, 273, 13605.

L. J. Roberts II, J. P. Fessel, Chem. Phys. Lipids 2004, 128, 173.

H. Yin, E. S. Musiek, L. Gao, N. A. Porter, J. D. Morrow, J. Biol. Chem. 2005, 280, 26600.

U. Jahn, J.‐M. Galano, T. Durand, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5894.

T. J. Montine, K. S. Montine, E. E. Reich, E. S. Terry, N. A. Porter, J. D. Morrow, Biochem. Pharmacol. 2003, 65, 611.

E. Miller, A. Morel, L. Saso, J. Saluk, Oxid. Med. Cell. Longev. 2014, 2014, 572491.

Y.‐P. Hsieh, C.‐L. Lin, A.‐L. Shiue, H. Yin, J. D. Morrow, J.‐C. Hsu, T.‐C. Hsieh, H.‐J. Wei, H.‐C. Yen, Free Radical Biol. Med. 2009, 47, 814.

C. Signorini, C. De Felice, S. Leoncini, A. Giardini, M. D'Esposito, S. Filosa, F. Della Ragione, M. Rossi, A. Pecorelli, G. Valacchi, L. Ciccoli, J. Hayek, Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chem. 2011, 412, 1399.

C. Signorini, V. Cardile, G. Pannuzzo, A. C. E. Graziano, T. Durand, J.‐M. Galano, C. Oger, S. Leoncini, A. Cortelazzo, J. C.‐Y. Lee, J. Hayek, C. De Felice, Free Radical Biol. Med. 2019, 139, 46.

C. S. Ferreira, G. D. A. Pinto, D. L. Reis, C. Vigor, V. A. Goes, D. A. B. de Guimarães, D. B. Mucci, L. Belcastro, M. A. Saraiva, C. Oger, J.‐M. Galano, F. L. C. Sardinha, A. G. Torres, T. Durand, G. J. Burton, T. El‐Bacha, Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids 2023, 189, 102529.

J. Roy, C. Oger, J. Thireau, J. Roussel, O. Mercier‐Touzet, D. Faure, E. Pinot, C. Farah, D. F. Taber, J.‐P. Cristol, J. C. Y. Lee, A. Lacampagne, J.‐M. Galano, T. Durand, J.‐Y. L.e Guennec, Free Radical Biol. Med. 2015, 86, 269.

J. Roy, L. T. Oliveira, C. Oger, J. M. Galano, V. Bultel‐Ponce, S. Richard, A. G. Guimaraes, J. M. Vilela, M. S. Andrade, T. Durand, P. Besson, V. C. Mosqueira, J. Y. Le Guennec, J. Exp. Clin. Cancer Res. 2015, 34, 155.

I. De las Heras‐Gómez, S. Medina, T. Casas‐Pina, L. Marín‐Soler, A. Tomás, P. Martínez‐Hernández, C. Oger, J.‐M. Galano, T. Durand, L. Jimeno, S. Llorente, E. Lozoya, F. Ferreres, Á. Gil‐Izquierdo, Free Radical Biol. Med. 2017, 104, 178.

R. Bosviel, L. Joumard‐Cubizolles, G. Chinetti‐Gbaguidi, D. Bayle, C. Copin, N. Hennuyer, I. Duplan, B. Staels, G. Zanoni, A. Porta, L. Balas, J.‐M. Galano, C. Oger, A. Mazur, T. Durand, C. Gladine, Free Radical Biol. Med. 2017, 103, 146.

T. Pavlíčková, V. Bultel‐Poncé, A. Guy, A. Rocher, G. Reversat, C. Vigor, T. Durand, J. Galano, U. Jahn, C. Oger, Chem. Eur. J. 2020, 26, 10090.

E. Koch, N. Kampschulte, N. H. Schebb, J. Agric. Food Chem. 2022, 70, 3979.

S. Emami, Z. Zhang, A. Y. Taha, J. Agric. Food Chem. 2020, 68, 9329.

P. W. Harlina, V. Maritha, X. Yang, R. Dixon, M. Muchtaridi, R. Shahzad, E. A. Nur'Isma, Heliyon 2024, 10, e35917.

J.‐M. Galano, Y. Y. Lee, C. Oger, C. Vigor, J. Vercauteren, T. Durand, M. Giera, J. C.‐Y. Lee, Prog. Lipid Res. 2017, 68, 83.

S. S. Fam, L. J. Murphey, E. S. Terry, W. E. Zackert, Y. Chen, L. Gao, S. Pandalai, G. L. Milne, L. J. Roberts, N. A. Porter, T. J. Montine, J. D. Morrow, J. Biol. Chem. 2002, 277, 36076.

G. Zanoni, E. M. Brunoldi, A. Porta, G. Vidari, J. Org. Chem. 2007, 72, 9698.

J. Li, C. Guo, J. Wu, PPAR Res. 2019, 2019, 7242030.

C. D. Wiley, R. Sharma, S. S. Davis, J. A. Lopez‐Dominguez, K. P. Mitchell, S. Wiley, F. Alimirah, D. E. Kim, T. Payne, A. Rosko, E. Aimontche, S. M. Deshpande, F. Neri, C. Kuehnemann, M. Demaria, A. Ramanathan, J. Campisi, Cell Metab. 2021, 33, 1124. e5.

A. de la Torre, Y. Y. Lee, A. Mazzoni, A. Guy, V. Bultel‐Poncé, T. Durand, C. Oger, J. C.‐Y. Lee, J.‐M. Galano, Chem. Eur. J. 2015, 21, 2442.

M. Candy, T. Durand, J.‐M. Galano, C. Oger, Eur. J. Org. Chem. 2016, 2016, 5813.

H. Ito, T. Momose, M. Konishi, E. Yamada, K. Watanabe, K. Iguchi, Tetrahedron 2006, 62, 10425.

H. J. Reich, F. Chow, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 790.

G. Du, W. Bao, J. Huang, S. Huang, H. Yue, W. Yang, L. Zhu, Z. Liang, C.‐S. Lee, Org. Lett. 2015, 17, 2062.

D. E. White, I. C. Stewart, R. H. Grubbs, B. M. Stoltz, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 810.

I. C. Stewart, T. Ung, A. A. Pletnev, J. M. Berlin, R. H. Grubbs, Y. Schrodi, Org. Lett. 2007, 9, 1589.

E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551.

P. Fischer, V. Bultel‐Poncé, A. Guy, I. Gonzales, P.‐A. Conde, J.‐M. Galano, T. Durand, C. Oger, Eur. J. Org. Chem. 2022, e202200085.

J. Revol‐Cavalier, V. Bultel‐Poncé, A. Guy, T. Durand, C. Oger, J.‐M. Galano, Org. Lett. 2020, 22, 7455.

A. Rodríguez, M. Nomen, B. W. Spur, J.‐J. Godfroid, Eur. J. Org. Chem. 1999, 1999, 2655.

S. V. Ley, J. Norman, W. P. Griffith, S. P. Marsden, Synthesis 1994, 1994, 639.

C. Oger, V. Bultel‐Ponce, A. Guy, L. Balas, J. C. Rossi, T. Durand, J. M. Galano, Chem. Eur. J. 2010, 16, 13976.

W. H. Gerwick, Chem. Rev. 1993, 93, 1807.

G. L. Bundy, D. C. Peterson, J. C. Cornette, W. L. Miller, C. H. Spilman, J. W. Wilks, J. Med. Chem. 1983, 26, 1089.

R. Levi‐Rosenzvig, A. M. Beyer, J. Hockenberry, R. S. Ben‐Shushan, D. Chuyun, S. Atiya, S. Tamir, D. D. Gutterman, A. Szuchman‐Sapir, Free Radical Biol. Med. 2017, 103, 87.

C. E. Boyd, L. R. D'Abramo, B. D. Glencross, D. C. Huyben, L. M. Juarez, G. S. Lockwood, A. A. McNevin, A. G. J. Tacon, F. Teletchea, J. R. Tomasso Jr, C. S. Tucker, W. C. Valenti, J. World Aquac. Soc. 2020, 51, 578.

J. N. Idenyi, J. C. Eya, A. S. Nwankwegu, E. G. Nwoba, Eng. Microbiol. 2022, 2, 100049.

E. Baranek, C. Heraud, L. Larroquet, A. Surget, A. Lanuque, F. Terrier, S. Skiba‐Cassy, J. Roy, Br. J. Nutr. 2024, 131, 1.

J. Morgenstern, T. Fleming, I. Kadiyska, S. Brings, J. B. Groener, P. Nawroth, M. Hecker, M. Brune, Anal. Bioanal. Chem. 2018, 410, 521.

E. H. Oliw, M. Hamberg, Rapid Commun. Mass Spectrom. 2020, 34, e8665.

A. Elloumi, L. Mas‐Normand, J. Bride, G. Reversat, V. Bultel‐Poncé, A. Guy, C. Oger, M. Demion, J.‐Y. L.e Guennec, T. Durand, C. Vigor, Á. Sánchez‐Illana, J.‐M. Galano, Sci. Data 2024, 11, 193.

M. Wang, J. J. Carver, V. V. Phelan, L. M. Sanchez, N. Garg, Y. Peng, D. D. Nguyen, J. Watrous, C. A. Kapono, T. Luzzatto‐Knaan, C. Porto, A. Bouslimani, A. V. Melnik, M. J. Meehan, W.‐T. Liu, M. Crüsemann, P. D. Boudreau, E. Esquenazi, M. Sandoval‐Calderón, R. D. Kersten, L. A. Pace, R. A. Quinn, K. R. Duncan, C.‐C. Hsu, D. J. Floros, R. G. Gavilan, K. Kleigrewe, T. Northen, R. J. Dutton, D. Parrot, E. E. Carlson, B. Aigle, C. F. Michelsen, L. Jelsbak, C. Sohlenkamp, P. Pevzner, A. Edlund, J. McLean, J. Piel, B. T. Murphy, L. Gerwick, C.‐C. Liaw, Y.‐L. Yang, H.‐U. Humpf, M. Maansson, R. A. Keyzers, A. C. Sims, A. R. Johnson, A. M. Sidebottom, B. E. Sedio, A. Klitgaard, C. B. Larson, C. A. Boya, P. D. Torres‐Mendoza, D. J. Gonzalez, D. B. Silva, L. M. Marques, D. P. Demarque, E. Pociute, E. C. O'Neill, E. Briand, E. J. N. Helfrich, E. A. Granatosky, E. Glukhov, F. Ryffel, H. Houson, H. Mohimani, J. J. Kharbush, Y. Zeng, J. A. Vorholt, K. L. Kurita, P. Charusanti, K. L. McPhail, K. F. Nielsen, L. Vuong, M. Elfeki, M. F. Traxler, N. Engene, N. Koyama, O. B. Vining, R. Baric, R. R. Silva, S. J. Mascuch, S. Tomasi, S. Jenkins, V. Macherla, T. Hoffman, V. Agarwal, P. G. Williams, J. Dai, R. Neupane, J. Gurr, A. M. C. Rodríguez, A. Lamsa, C. Zhang, K. Dorrestein, B. M. Duggan, J. Almaliti, P.‐M. Allard, P. Phapale, L.‐F. Nothias, T. Alexandrov, M. Litaudon, J.‐L. Wolfender, J. E. Kyle, T. O. Metz, T. Peryea, D.‐T. Nguyen, D. VanLeer, P. Shinn, A. Jadhav, R. Müller, K. M. Waters, W. Shi, X. Liu, L. Zhang, R. Knight, P. R Jensen, B. Ø. Palsson, K. Pogliano, R. G. Linington, M. Gutiérrez, N. P. Lopes, W. H. Gerwick, B. S. Moore, P. C. Dorrestein, N. Bandeira, Nat. Biotechnol. 2016, 34, 828.

J. Koopman, S. Grimme, J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2022, 33, 2226.

R. Schnegotzki, J. Koopman, S. Grimme, R. D. Süssmuth, Chem. Eur. J. 2022, 28, e202200318.

J. Bao, X. Gao, A. D. Jones, Rapid Commun. Mass Spectrom. 2014, 28, 457.

S. P. Chavan, K. R. Harale, Tetrahedron Lett. 2012, 53, 4683.

P. Ashworth, S. L. Belagali, S. Casson, A. Marczak, P. Kocieński, Tetrahedron 1991, 47, 9939.

R. Baudat, M. Petrzilka, Helv. Chim. Acta 1979, 62, 1406.

S. Lloyd, Dissertation Thesis, Imperial College (South Kensington London, UK SW7 2AY), 2007.

D. M. Mynett, Dissertation Thesis, University of Cambridge, BP (Lensfield Road, Cambridge, UK CB2 1EW), 1995.

R. L. Sutar, S. Sen, O. Eivgi, G. Segalovich, I. Schapiro, O. Reany, N. G. Lemcoff, Chem. Sci. 2018, 9, 1368.

Y. Suganuma, S. Saito, Y. Kobayashi, Synlett 2019, 30, 338.

A. Duursma, A. J. Minnaard, B. L. Feringa, Tetrahedron 2002, 58, 5773.

L. Nielsen, K. B. Lindsay, J. Faber, N. C. Nielsen, T. Skrydstrup, J. Org. Chem. 2007, 72, 10035.

B. E. Love, E. G. Jones, J. Org. Chem. 1999, 64, 3755.

A. A. Dos Santos, W. Francke, Tetrahedron Asymmetry 2006, 17, 2487.

H. C. Brown, K. A. Keblys, J. Org. Chem. 1966, 31, 485.

S. Giroud, A. L. Evans, I. Chery, F. Bertile, G. Tascher, J. Bertrand‐Michel, G. Gauquelin‐Koch, J. M. Arnemo, J. E. Swenson, E. Lefai, S. Blanc, C. Simon, Sci. Nat. 2018, 105, 58.

A. Dupuy, P. Le Faouder, C. Vigor, C. Oger, J.‐M. Galano, C. Dray, J. C.‐Y. Lee, P. Valet, C. Gladine, T. Durand, J. Bertrand‐Michel, Anal. Chim. Acta 2016, 921, 46.

Y. Ji, Y. Pan, J.‐M. Galano, Á. Sánchez‐Illana, X. Miao, F. Dong, C. Oger, T. Durand, J. Dai, Environ. Sci. Technol. Lett. 2025, 12, 320.